PLAN, ou Neurodégénérescence associée au PLA2G6, l’un des troubles NBIA (Neurodégénérescence avec Accumulation de Fer dans le Cerveau) est causé par une mutation du gène PLA2G6. Ce gène aide les cellules à maintenir une membrane (couche externe) saine. Il est impliqué dans le métabolisme des graisses (lipides).
On ne sait pas encore comment les modifications de ce gène provoquent les symptômes de PLAN ou d’un taux élevé de fer dans le cerveau chez certains individus affectés.
En fonction de l’âge d’apparition et des symptômes d’un individu, ce trouble est classé en trois formes distinctes de PLAN avec des caractéristiques différentes.
Il existe également des individus entre ces catégories représentant un large spectre de symptômes qui est en fait un continuum de caractéristiques cliniques et radiologiques qui se chevauchent.
INAD, ou Dystrophie Neuroaxonale Infantile
Les symptômes commencent généralement à apparaître entre l’âge de 6 mois et 3 ans avec une régression ou un retard psychomoteur. La progression de la maladie est rapide.
Les premiers signes sont souvent des retards dans le développement des compétences, comme la marche et la parole. Des nombreux enfants touchés n’apprennent jamais à marcher ou perdent cette capacité peu de temps après l’avoir atteinte. Les enfants peuvent être mous ou avoir un faible tonus musculaire au debout (hypotonie) mais cela se transforme plus tard en une spasticité (raideur) sévère avec âge, en particulier dans les bras et les jambes. Les maladies oculaires causées par la dégénérescence du nerf optique (atrophie optique) sont courantes et peuvent entraîner une mauvaise vision et, éventuellement, la cécité. La progression de la maladie est rapide.
NAD ou aNAD ou AINAD ou Dystrophie Neuro-Axonale Atypique
Les individus commencent généralement à présenter des symptômes dans la petite enfance, vers l’âge de 4 ans. Les symptômes sont plus variables que l’INAD et la progression de la maladie est aussi plus lente.
Au début, les enfants peuvent présenter un retard de la parole ou des caractéristiques semblables à celles de l’autisme. Ils sont également plus susceptibles d’avoir des changements de comportement, comme être impulsif, ne pas être capables de prêter attention pendant de longues périodes ou devenir déprimé. L’évolution est assez stable pendant la petite enfance et ressemble à une encéphalopathie statique, mais elle est suivie d’une détérioration neurologique entre sept et douze ans. Le patient finit par éprouver de la difficulté à bouger. Contrairement à l’INAD classique, ces individus « atypiques » sont généralement atteints de dystonie.
Dystonie liée au PLA2G6 – Parkinsonisme lié au PLA2G6
L’apparition de la maladie se produit variablement de l’enfance à la deuxième ou la troisième décennie de la vie. La majorité de ces patients entre la fin de l’adolescence et la vingtaine sont l’atteint de dystonie et de changements neuropsychiatriques.
De la fin de l’adolescence au début de la vingtaine, les patients souffrent de dystonie, plus fréquente aux mains et aux pieds mais pouvant être plus généralisée, d’anomalies des mouvements oculaires et de parkinsonisme, de lenteur de la bradykinésie, d’instabilité posturale (mauvais équilibre), de tremblements au repos, de rigidité, de ralentissement du mouvement, de mauvais équilibre.
Symptômes de l’INAD
Perte des capacités motrices
- Hypotonie faible tonus musculaire etprogressive spastique tétraparésis
- Spaticité rigidité à un stade ultérieur
Atrophie cérébelleuse et déclin cognitif progressif
La déficience visuelle, le strabisme (yeux croisés), le nystagmus (mouvements involontaires rapides des yeux) et l’atrophie optique sont courants. Les troubles visuelles sont fréquentes par la suite et peuvent entraîner une mauvaise vision et éventuellement la cécité.
Des crises de crampes, des convulsions, des rythmes rapides d’ EEG peuvent également se produire.
De nombreux enfants touchés ne survivent pas au-delà de leur première décennie, mais certains survivent jusqu’à l’adolescence ou plus tard grâce à des soins de soutien pour une plus longue durée de vie en réduisant le risque d’infection et d’autres complications.
Diagnostic et tests pour l’INAD
Début avant l’âge de trois ans
Tests cliniques
- Régression psychomotrice (caractéristique la plus courante)
- Hypotonie troncale précoce suivie d’une tétraparésie spastique (généralement avec hyperréflexie au début de la maladie et évolution vers l’aréflexie plus tard dans l’évolution de la maladie)
- Déficience visuelle, strabisme, nystagmus, atrophie optique
Tests de laboratoire
- Rapport aspartate aminotransférase / alanine aminotransférase élevé
- Lactate déshydrogénase élevée
Tests radiographiques
Les crises (convulsion, attaque de crampes) (qui) peuvent se présenter au début ou à la fin de l’évolution de la maladie
MRI
- Atrophie du cervelet
- IRM du cerveau pondérée en T2 : hypointense globus pallidus (indiquant une accumulation de fer), hyperintensités cérébelleuses corticales correspondant à une gliose cérébelleuse, anomalies de la substance blanche, corps calleux mince orienté verticalement et hypertrophie de la clavelle
Tests neurologiques
- EMG (électromyogramme). Preuve de dénervation
- EEG (électroencéphalogramme). Rythmes rapides
- VEP (potentiel évoqué visuel). Retardé avec des amplitudes réduites
- NCV (vitesse de conduction nerveuse). Neuropathie sensori-motrice de type axonal distal
Examen ophatlamologique. L’examen des yeux est la clé du diagnostic de l’INAD et de NAD
Tests génétiques moléculaires du PLA2G6 pour identifier la mutation du PLA2G6.
Examen microscope électronique des biopsies nerveuses pour détecter les axones dystrophiques. Des axones anormaux (une partie des cellules nerveuses), appelés corps sphéroïdes ou sphéroïdes axonaux, peuvent être observés sur les biopsies mais n’apparaissent que plus tard dans la maladie car ils s’accumulent avec l’âge.
Symptômes de NAD
Difficultés de mouvement
- Dystonie progressive Instabilité de la marche, Ataxie
- Dysarthrie progressiveDifficulté à prononcer les mots et retard d’élocution
Troubles neuropsychiatriques troubles du spectre autistiques, impulsivité, faible capacité d’attention, hyperactivité et labilité émotionnelle
Déficience visuelle Strabisme, nystagmus (mouvements involontaires rapides des yeux), atrophie optique
Diagnostic de NAD
Les symptômes apparaissent avant l’âge de 20 ans. La progression de la maladie est plus lente que dans l’INAD.
Tests Clinique de NAD
- Régression psychomotrice, perte de compétences acquises antérieurement), anomalies psychiatriques et comportementales
- Anomalies de la marche
- Difficultés de langage expressif importantes
- Anomalies psychiatriques/comportementales y compris un comportement de type du spectre autististique
- Anomalies visuelles : nystagmus, atrophie optique
- Spasticité (sans hypotonie préalable)
- Contractures conjointes
- Dystonie et dysarthrie progressives
Tests radiographiques
- Atrophie cérébelleuse
- IRM du cerveau pondérée en T2 : hypointense globus pallidus (indiquant une accumulation de fer)
Tests neurophysiologiques
- VEP Retardée avec des amplitudes réduites
- Attaque de crampes (convulsions)
Tests génétiques moléculaires du PLA2G6 pour identifier la mutation du PLA2G6
Examen microscope électronique des biopsies nerveuses pour détecter les axones dystrophiques; comme pour l’INAD, les biopsies montrent des signes d’axones anormaux (une partie des cellules nerveuses), appelés corps sphéroïdes ou sphéroïdes axonaux, qui peuvent être observés sur les biopsies mais n’apparaissent que plus tard dans la maladie car ils s’accumulent avec l’âge.
Symptômes de Dystonie-parkinsonisme lié au PLA2G6
La plupart des individus présentent au début de l’âge adulte, de la fin de l’adolescence au début de la vingtaine, des
- Troubles de la marche ou des
- modifications neuropsychiatriques
- Dystonie plus fréquente aux mains et aux pieds mais pouvant être plus généralisée,
- Anomalies des mouvements oculaires
- Parkinsonisme, La bradykinésiede lenteur, d’instabilité posturale (mauvais équilibre), de tremblements au repos, de rigidité, qui peuvent s’accompagner d’un déclin cognitif rapide.
Diagnostic de Dystonie-parkinsonisme lié au PLA2G6
Tests Cliniques
Les principales caractéristiques sont variables, du début d’enfance au jeune adulte
- Un début qui varie de l’enfance au début de l’âge adulte
- Parkinsonisme (tremor ou tremblements, bradykinésie, rigidité et altération marquée des réactions posturales)
- Dystonie
- Dysarthrie, (difficulté à prononcer les mots), atteinte de l’autonomie et atrophie cérébrale légère.
- Implication du système nerveux autonome (par exemple, mains et pieds froids/bleus, difficulté à réguler la température centrale du corps, constipation)
- Le déclin cognitif, modifications neuropsychiatriques (troubles mentaux) dues à une maladie du système nerveux
- Réponse initiale spectaculaire au traitement dopaminergique suivie du développement précoce de dyskinésies (diminution des mouvements volontaires et présence de mouvements involontaires).
- Réduction du marquage des transporteurs de dopamine, similaire à celle observée dans la maladie de Parkinson idiopathique
Test radiographie
IRM
- Atrophie cérébrale
- L’accumulation anormale de fer dans le cerveau au niveau du globus pallidus, de la substantia nigra et/ou du striatum est variable et peut n’être mise en évidence que tard dans l’évolution de la maladie chez certains individus.
La tomographie informatisée à émission monophotonique chez certains individus montrent l’atrophie frontotemporelle/hypoperfusion
Tests génétiques moléculaires du PLA2G6 pour identifier la mutation du PLA2G6.
Traitement des symptômes chez les personnes atteintes l’INAD, NAD et de dystonie-parkinsonisme lié à le PLA2G6
Traitement pharmacologique de routine de la spasticité et des convulsions
- Baclofène oral ou intrathécal pour la dystonie associée à l’NAD
- Des suppléments de fibres et/ou des émollients fécaux sont utilisés pour traiter la constipation
- Le patch transdermique de scopolamine peut aider les sécrétions buccales.
- Agents dopaminergiques pour les personnes souffrant de dystonie-parkinsonisme liée au PLA2G6
- Psychothérapie pour les personnes présentant des symptômes neuropsychiatriques à apparition tardive
- Physiothérapie pour la gestion de l’instabilité posturale et des difficultés de la marche
- Ergothérapie pour aider aux activités de la vie quotidienne
- Traitement orthopédique pour prévenir les contractures au fur et à mesure de l’évolution de la maladie
- Le monitoring de la température corporelle peut être nécessaire pour les personnes ayant une implication autonome progressive afin d’identifier les fluctuations dangereuses de la température corporelle centrale
- Modifications de l’alimentation selon les besoins, des aliments plus mous ou une sonde d’alimentation pour prévenir la pneumonie par aspiration et obtenir une nutrition adéquate.
Surveillance
Une évaluation périodique de la vision et de l’audition des enfants non verbaux est indiquée si nécessaire pour déterminer le niveau des déficits sensoriels
Génétique
La neurodégénérescence associée au PLA2G6 est héritée de manière autosomique récessive. Les maladies récessives ne surviennent que lorsque les deux parents sont porteurs de la même maladie et transmettent ensuite leurs gènes modifiés à leur enfant. Statistiquement,
– il y a 25 % de chances que deux porteurs aient un enfant atteint
– 50 % de chances que les parents aient un enfant qui soit également porteur et
– 25 % de chances que l’enfant n’ait pas la mutation génétique.
Le dépistage des porteurs pour les parents à risque et les tests prénataux pour les grossesses à risque accru sont suggérés si les mutations causant la maladie dans la famille sont connues.
Les approches de tests génétiques moléculaires peuvent inclure des tests monogéniques, l’utilisation d’un panel multigénique et des tests génomiques plus complets.
Test prénatal
Si les mutations pathogènes ont été identifiées dans la famille, un diagnostic prénatal peut être établi pour les grossesses à risque accru. Dans un test, l’ADN est extrait des cellules fœtales obtenues par amniocentèse, généralement à la 15e ou 18e semaine de gestation, et analysé. On peut aussi prélever des échantillons des villosités choriales, ces minuscules projections en forme de doigt sur le bord du placenta, généralement à la 10e ou 12e semaine de gestation.
Le dépistage des embryons, connu sous le nom de diagnostic génétique préimplantatoire, peut être une option pour certaines familles dans lesquelles les mutations responsables de la maladie ont été identifiées.
Recherche
- Dans le cadre d’une bourse accordée par la NBIA Disorders Association, le Dr Paul Kotzbauer de l’Université de Washington à St.Louis, Mo, effectue des recherches sur les « Approches thérapeutiques pour augmenter la production d’acylcoenzyme A. Son espoir est de développer une thérapie pour le NBIA causé par des mutations du PLA2G6.
Ce travail s’appuie sur des recherches antérieures menées dans le laboratoire de Kotzbauer. Les scientifiques émettent l’hypothèse que d’autres enzymes appelées synthétases acyl CoA pourraient compenser lorsque l’enzyme PLA2G6 est altérée par des mutations. Ils ont observé qu’une protéine qui stimule l’activité des acyl CoA synthétases a un effet bénéfique sur les souris présentant une mutation du PLA2G6.
Le laboratoire teste plusieurs médicaments expérimentaux qui peuvent stimuler la production d’enzymes acyl CoA synthétases dans le cerveau. Comme plusieurs de ces médicaments se sont avérés augmenter la production d’acyl CoA dans d’autres tissus, il y a une chance raisonnable qu’ils aient un effet similaire sur les cellules du cerveau.
Si le projet parvient à identifier un ou plusieurs médicaments utiles, M. Kotzbauer espère obtenir davantage de fonds pour tester si l’approche améliore les troubles neurologiques chez les souris présentant une mutation du gène PLA2G6.
- Grâce à une subvention de 150 000 dollars sur trois ans accordée en 2014 par la NBIA Disorders Association au Dr Manju Kurian de l’University College London, elle mène des recherches sur une approche de thérapie génique pour PLAN. L’équipe a une expertise en thérapie génique et utilisera un « vecteur viral » comme système de livraison pour remplacer le gène défectueux par un gène fonctionnel. Les chercheurs espèrent que cette stratégie ouvrira la voie à de futurs essais cliniques chez des patients atteints de PLAN.
- D2-linoléique (Ester éthylique de l’acide 9-cis, 12-cis-11,11-D2-linoleique) ou PUFAs (deuterated polyunsaturated fatty acids) en cour dans une essai clinique pour le traitement de la dystrophie neuroaxonale infantile.
Le 26 février 2019, la Commission européenne a accordé la désignation orpheline (EU/3/19/2134) à cette acide gras (également connu sous le nom de RT001) pour le traitement de la dystrophie neuroaxonale infantile.
Le médicament agit en bloquant la production des substances qui s’accumulent dans les terminaisons nerveuses des patients atteints de dystrophie neuroaxonale infantile. Par conséquent, ce médicament devrait prévenir les dommages causés par leur accumulation chez les patients atteints de cette maladie.
Au moment de la soumission de la demande de désignation orpheline, des essais cliniques avec le médicament chez des patients atteints de dystrophie neuroaxonale infantile étaient en cours.
La désignation orpheline avait été accordée aux États-Unis pour la neurodégénérescence associée au PLA2G6.