Aperçu des troubles de la NBIA

Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation is a group of rare, genetic neurological disorders characterized by abnormal accumulation of iron in the basal ganglia. The basal ganglia is a collection of structures deep within the base of the brain that assist in regulating movements.

The exact relationship between iron accumulation and the symptoms of NBIA is not fully understood. Although we all normally have iron in this area, people with NBIA have extra iron that can be seen on MRI (magnetic resonance imaging). Certain MRI views (T-1 and T2-weighted images) show the iron as dark regions in the brain. High brain iron is most often seen in the part of the basal ganglia called the globus pallidus. It is also often seen in another part called the substantia nigra.

NBIA is progressive and, at this time, there is no cure.

The hallmark clinical manifestations of NBIA relate to the body’s muscle function and feature a progressive movement disorder. There are several descriptive terms for the neuromuscular symptoms associated with all forms of NBIA.

Dystonia describes involuntary muscle cramping that may force certain body parts into unusual, and sometimes painful, movements and positions.

Choreoathetosis is a condition characterized by involuntary, rapid, jerky movements (chorea) occurring in association with relatively slow, sinuous, writhing motions (athetosis).

In addition, there may be stiffness in the arms and legs because of continuous resistance to muscle relaxing (spasticity) and abnormal tightening of the muscles (muscular rigidity). Spasticity and muscle rigidity usually begin in the legs and later develop in the arms.

Parkinsonism is a condition marked by tremor, slowness, rigidity and poor balance. As affected individuals age, they may eventually lose control of voluntary movements. Muscle spasms combined with decreased bone mass can result in bone fractures not caused by trauma or accident.

Dystonia affects the muscles in the mouth and throat, which may cause poor articulation and slurring (dysarthria), and difficulty swallowing (dysphagia). The progression of dystonia in these muscles can result in loss of speech as well as uncontrollable tongue-biting.

Specific forms of dystonia that may occur in association with NBIA include blepharospasm and torticollis. Blepharospasm is a condition in which the muscles of the eyelids do not function properly, resulting in excessive blinking and involuntary closing of the eyelids. Torticollis is a condition in which there are involuntary contractions of neck muscles resulting in abnormal movements and positions of the head and neck.

Most forms of NBIA involve eye disease. The most common problems are degeneration of the retina and optic atrophy. The retina is a thin membrane that lines the back of the eyeball; it helps the eye perceive an image and send it into the brain. In NBIA, early signs of retinal degeneration may be poor night vision or tunnel vision. It can eventually cause significant loss of vision.

Optic atrophy affects the optic nerve, which sends messages between the retina and the brain. The optic nerve is like a cable with thousands of tiny electrical wires, each carrying some visual information to the brain. When the nerve is damaged or breaks down, vision can become blurry, side vision or color vision may be abnormal, the pupil may not work properly, or there may be decreased lightness in one eye compared to the other. Eventually, optic atrophy can cause blindness.

A general loss of brain cells and tissue also are frequently observed, conditions called cerebral atrophy and cerebellar atrophy.

Some forms of NBIA involve delays in development, mainly pertaining to motor skills (movement). Although cognitive decline occurs in some types of the disorder, more often thinking, perception and other mental processes are relatively spared. Intellectual testing may be hampered by the movement disorder; therefore, newer methods of studying intelligence are necessary to determine if there are cognitive features involved.

Onset of NBIA ranges from infancy to adulthood. Progression can be rapid or slow with long periods of stability. Symptoms may vary greatly from case to case, partly because the genetic cause may differ between families. Also, different changes (mutations) within a gene could lead to a more or a less severe presentation.

The factors that influence disease severity and the rate of progression are still unknown. Usually individuals with NBIA develop increasing disabilities during the course of the disease. As the disease progresses, adjustments commonly need to be made to medications and other treatments. It may take several tries before the best combination is found.

Auxiliary devices could become necessary and may include wheelchairs and devices that help with speech.

Individuals with NBIA also all share a finding in the nerve cells that can only be detected by performing electron microscopy on nerve tissue obtained from a biopsy. Nerve cells have long extensions, called axons that transmit messages from one nerve cell to the next. In NBIA, some axons are found to be swollen with collections of cellular debris or “junk” that should not be there. These swellings are called spheroids, spheroid bodies or axonal spheroids. In most forms of NBIA, spheroids are only located in the nerves of the brain and spinal cord. Therefore, they are usually not detected until an autopsy is performed on someone who has passed away.

In infantile neuroaxonal dystrophy, or INAD, however, spheroids are also found in nerves throughout the body and a biopsy can be done on skin, muscle, or other tissue to look for them. In a few cases of MPAN, spheroids have also been found in peripheral nerves.

Before 2001, NBIA was called Hallervorden-Spatz disease or syndrome. Researchers changed the name to reflect more closely the characteristics of the disorder and to dissociate from the prior name of two unethical Nazi doctors who identified and studied the disorder.

All forms of NBIA were included under the Hallervorden-Spatz name until 2001, when the first NBIA gene was discovered. That gene causes the most common form of NBIA — ­Pantothenate Kinase-Associated Neurodegeneration, or PKAN.

Over the years, more genes and disorders have since become a part of the NBIA family. In 2006, the PLA2G6 gene was discovered and another NBIA disorder was identified, now known as PLA2G6-Associated Neurodegeneration, or PLAN. Infantile neuroaxonal dystrophy, or INAD, is under PLAN.

In 2011, the gene C19orf12 was identified as being responsible for Mitochondrial-membrane Protein-Associated Neurodegeneration, or MPAN.

Soon after, in 2012 another disorder was put under the NBIA umbrella — Beta-propeller Protein-Associated Neurodegeneration or BPAN.

These four subtypes of NBIA are considered the most frequent and are identifiable by their varying symptoms and associated gene changes.

Seven other rarer disorders are also under the NBIA umbrella, bringing the current total to eleven.

All NBIA disorders have separate symptoms and identifying markers but are alike in that they have iron accumulation in a specific area of the brain and are characterized by a progressive movement disorder. Researchers expect this number to continue growing as more genes are discovered.

Affected individuals who have the clinical symptoms of NBIA but no genetic confirmation are considered to have idiopathic NBIA, or NBIA of unknown origin.

Of the eleven forms of NBIA currently identified, all but two are recessive. Because most of our genes exist in pairs (one coming from the mother and one coming from the father), we normally carry two working copies of each gene. When one copy of a recessive gene has a change (mutation) in it, the person should still have normal health. That person is called a carrier.

Recessive diseases only occur when both parents are carriers for the same condition and then pass their changed genes on to their child. Statistically, there is a one in four chance that two carriers would have an affected child. There is a two in four chance the parents would have a child who is also a carrier, and there’s a one in four chance they would have a child who did not receive the gene mutation.

Neuroferritinopathy is a dominant condition. A person affected with neuroferritinopathy has one working copy and one copy of the gene that is mutated. This single mutation is enough to cause the disease. There is a 50 percent chance that an affected individual will pass the gene change on to any of his or her children. Most affected individuals have one parent who is also affected.

Beta-propeller Protein-Associated Neurodegeneration is thought to occur de novo, meaning there is an alteration in a gene that is new in the affected individual and was not inherited from either parent. This can happen in a germ cell (egg or sperm) from one of the parents or in the fertilized egg itself. In the case of BPAN, the gene sits on the X chromosome, one of the two chromosomes that determine sex.

Overall, NBIA affects males and females in equal numbers (BPAN occurs more frequently in females). The frequency of NBIA in the general population is estimated between one to three people per 1 million individuals.

Because rare disorders like NBIA often go unrecognized, these disorders may be underdiagnosed or misdiagnosed, making it difficult to determine the accuracy of these estimates.

Treatment of NBIA is directed towards the specific symptoms that appear in each individual. Research is focusing on a better understanding of the underlying causes of NBIA, which may eventually reveal a more comprehensive treatment.

Treatment may require the coordinated efforts of a team of specialists. Physicians with whom the family may work include the pediatrician or internist, neurologist, pulmonologist, ophthalmologist, orthopedist, gastroenterologist and clinical geneticist.

A team approach to supportive therapy may include physical therapy, exercise physiology, occupational therapy and speech therapy. In addition, many families may benefit from genetic counseling.

One of the most consistent forms of relief from dystonia is baclofen. This medication is first taken orally. A baclofen pump has been used to administer regular doses automatically into the spinal fluid. The pump may be an option for some NBIA individuals, and an evaluation can be done to determine the likelihood that they would respond positively to a pump.

The anti-cholinergic agent trihexyphenidyl (trade name in some countries is Artane) is a second medication that may be taken alone or in combination with baclofen. The combination of baclofen and artane has been found useful for many people with PKAN.

Levodopa/carbidopa (Sinemet) has been helpful for some patients with idiopathic NBIA, although it has not appeared to be helpful for PKAN patients.

Further muscle-relaxing medication include benzodiazepines such as diazepam (trade name in some countries is Valium) and lorazepam (trade name in some countries is Ativan). Efficacy and tolerability may vary from patient to patient.

Individuals experiencing seizures usually benefit from standard anti-convulsive drugs. In addition, standard approaches to pain management are generally recommended where there is no identifiable treatment for the underlying cause of pain.

Many individuals with NBIA have ongoing constipation due to decreased activity, diet and/or medication side-effects. Over-the-counter fiber supplements and stool softeners can often improve the discomfort.

Drugs that reduce the levels of iron in the body (iron chelation) are being studied for effectiveness in treating NBIA. Some studies have shown the drug deferiprone to be helpful for some NBIA individuals. More comprehensive clinical trials for this drug are currently underway and will help assess its effectiveness for use with NBIA disorders.

Injection of botulinum toxin (Botox) into muscles affected by dystonia can also provide relief for several months at a time. This causes temporary weakness of muscles that have involuntary contractions causing pain, twisting, abnormal posture, or changes in person’s voice or speech. Because each affected muscle must be injected, this is most practical when an individual has dystonia significantly affecting a specific body area, such as the hand or jaw.

Deep Brain Stimulation (DBS) is another treatment used to control dystonia. It is performed by implanting electrodes into the brain with a programmable device (neurostimulator) under the skin of the chest or abdomen. The neurostimulator sends pulses to targeted areas of the brain thus altering the pathological patterns of activity in the basal ganglia that cause the muscles to move in painful ways. DBS has been tried on several NBIA individuals with some good results, although it is unclear whether there is a long-term benefit.

The benefits and limitations of any of the above treatments should be discussed in detail with a physician.

PKAN, or Pantothenic Kinase-Associated Neurodegeneration, is caused by mutations in the PANK2 gene. This is the most common form of NBIA, making up 35 percent to 50 percent of the NBIA population. This gene provides the instruction for making an enzyme called pantothenate kinase. Current research is investigating how this missing enzyme results in damage to nerve cells in the brain as well as the characteristic iron build-up.

PKAN is generally separated into classic and atypical forms, although some people will have characteristics that place them between these two categories. Individuals with classic disease have a more rapid progression of symptoms. In most cases, atypical disease progresses slowly over several years, and sometimes decades. The symptoms and physical findings vary from case to case.

Children with PKAN typically manifest gait problems around age 3 and later develop progressive dystonia, dysarthria, rigidity, spasticity, hyperreflexia and extensor toe signs. Individuals with later-onset PKAN are likely to present with speech difficulty. Psychiatric symptoms are more frequent in the later onset form.

Retinal degeneration is common, particularly in classic PKAN.

PLAN, or PLA2G6-Associated Neurodegeneration, is named for the responsible gene, PLA2G6. The group includes INAD, or Infantile Neuroaxonal Dystrophy, NAD, or atypical neuroaxonal dystrophy, which starts a few years later, and an adult form of dystonia-parkinsonism in which onset occurs in the second to third decade in patients with dystonia, neuropsychiatric changes, slowness, poor balance and rigidity.

Classic INAD has early onset and rapid progression. Affected individuals usually develop signs and symptoms of the disease between 6 months and age 3. The first signs are often delays in developing skills, like walking and talking. Children may be floppy or have low muscle tone early on (hypotonia), but this later turns into stiffness (spasticity) as they get older, especially in the arms and legs. Eye disease caused by degeneration of the optic nerve (optic atrophy) is common and can cause poor vision and eventual blindness.

NAD usually starts at a later age than INAD, typically during early childhood, although it can be as late as the second decade. It has a slower progression and a different variety of movement problems than INAD. At the outset, children may have speech delay or features similar to autism. Eventually difficulty with movement develops. Unlike classic INAD, these “atypical” individuals usually have dystonia. They are also more likely to have behavior changes, such as being impulsive, not being able to pay attention for long periods of time or becoming depressed, which may require treatment by a doctor.

MPAN, or Mitochondrial-membrane Protein-Associated Neurodegeneration, is caused by the autosomal recessive gene, C19orf12. Onset occurs in childhood to early adulthood with dystonia, spasticity, weakness, optic atrophy and neuropsychiatric changes.

BPAN, or Beta-propeller Protein-Associated Neurodegeneration, is caused by mutations in the gene WDR45, located on the X chromosome. To date, all reported affected individuals have been simplex cases (i.e., a single occurrence in a family). The majority are females, indicating the mutations are new, or de novo, and suggesting that mutations are lethal in most males. Affected individuals have global developmental delay during childhood with slow motor and cognitive gains. However, during adolescence or adulthood, they experience a relatively sudden onset of progressive dystonia-parkinsonism and dementia.

Aceruloplasminemia has mainly been studied in Japan, where it occurs in about one per 2 million adults. It is unclear how often it occurs in other populations. The gene responsible is CP. It is unusual from other forms of NBIA because iron accumulates not just in the brain, but in other organs, including the liver. The main symptoms are retinal degeneration, diabetes, and neurologic disease related to iron build-up in the basal ganglia. Movement problems include face and neck dystonia, blepharospasm, tremors, and jerky movements.

FAHN, or Fatty Acid Hydroxylase-associated Neurodegeneration, is caused by a mutation in the FA2H gene. At present, only a few families have been identified with this rare form of NBIA. Onset occurs in childhood featuring leg dystonia, weakness and falling. Affected individuals also experience optic atrophy, profound cerebellar atrophy and white matter changes in the brain, in addition to high brain iron.

Kufor-Rakeb is named for the village in Jordan where it was first described in 1994. In 2010, a mutation in the ATP13A2gene was deemed responsible. Two individuals in the United States have been found to have this form of NBIA, and there are a few in South America, the Middle East, Asian countries and one from Italy. It has been suggested that only a portion of cases may have iron accumulation; it may develop late in disease course, or it may only be associated with more severe mutations. Symptoms include juvenile parkinsonism, dementia, abnormal eye movements and involuntary jerking of facial and finger muscles.

Neuroferritinopathy is the only genetically dominant form of NBIA identified so far. It typically starts during adulthood with dystonia, jerky movements (chorea), and mild changes in thinking (cognitive effects). Within 20 years it usually begins to affect movement in all the limbs and causes difficulty speaking and resembles Huntington’s disease. Although the prevalence is unknown, only about 100 cases have been found and most of these share the same gene change, suggesting they have descended from a common ancestor. It is caused by mutations in the FTL gene, which stands for ferritin light. This refers to one of two protein subunits that make up ferritin, a protein in the body that helps store and detoxify iron. Affected individuals have MRIs that are different from those of other NBIA patients.

Woodhouse-Sakati Syndrome is described in 12 Saudi Arabian families. A founder mutation in DCAF17 accounts for the cases in the Saudi Arabian population. Two individuals in the United States have recently been diagnosed with this disorder. Affected individuals have high brain iron and dystonia in addition to hair loss, diabetes, hearing loss, gonadal dysfunction and mental retardation.

CoPan, or  COASY Protein-Associated Neurodegeneration is caused by a mutation in the COASY gene. At this time only a few cases have been identified with this rare form of NBIA. At present, it appears that onset usually occurs in childhood and spasticity and dystonia of the lower limbs are present early on, while dystonia of the mouth and jaw appears later in the disease process. Speech problems are also seen, including stuttering and slurry of words, caused by dysarthria.

New NBIA gene – recently identified but not yet published, this gene makes our current total at 11 NBIA genes. More information will be forthcoming after publication.

Idiopathic NBIA is a type of unknown origin that is suspected to be genetic. It’s likely that there are still several additional, less common genes to be found. For many families, the person diagnosed with NBIA is the first and only affected individual, so it is difficult to know whether there is a specific pattern of inheritance. It is thought that most of these cases are probably recessive because there are some families with more than one affected child and because idiopathic NBIA is more common in families where the parents are related, such as distant cousins. This makes it more likely that they share a common recessive gene. The symptoms in this group are more varied because there are probably several different causes of neurodegeneration in this group. As with other forms of NBIA, there are both early-onset and late-onset types.

Please see more information on each of the forms of NBIA under their separate headings in the drop-down menu.

NBIA experts developing “best practices” for care, management of NBIA patients

NBIA disorders: We have many differences, but are more alike than not


NBIA experts developing “best practices” for care, management of NBIA patients:

NBIA Center of Excellence

OHSU Portland Oregon, USA

Friedrich Bauer Institut of Neurology, Munich, Germany

Carlo Besta Neurological Institute Milan, Italy

University of Groningen, Holland



Aperçu des troubles de la NBIA

Qu’est-ce que la NBIA ?

La neurodégénérescence avec accumulation de fer dans le cerveau est un groupe de troubles neurologiques génétiques rares caractérisés par une accumulation anormale de fer dans les ganglions de la base. La relation exacte entre l’accumulation de fer et les symptômes de la NBIA n’est pas entièrement comprise. Bien que nous ayons tous normalement du fer dans cette région, les personnes atteintes de NBIA ont un surplus de fer que l’on peut voir à l’IRM (imagerie par résonance magnétique). Certaines vues IRM (images pondérées T-1 et T2) montrent le fer sous forme de régions sombres dans le cerveau. Un taux élevé de fer dans le cerveau est le plus souvent observé dans la partie des ganglions de la base appelée globus pallidus. Il est également souvent vu dans une autre partie appelée la substantia nigra. NBIA est progressive et, à l’heure actuelle, il n’y a pas de remède.

Caractéristiques des troubles

Les manifestations cliniques caractéristiques de NBIA se rapportent à la fonction musculaire du corps et présentent un trouble du mouvement progressive. Il existe plusieurs termes descriptifs pour décrire les symptômes neuromusculaires associés à toutes les formes de dystonie NBIA.dystonie décrit crampes musculaires involontaires qui peuvent forcer certaines parties du corps dans des mouvements inhabituels, et parfois douloureux, et des positions. La choréoathétose est une affection caractérisée par des mouvements involontaires, rapides et saccadés (chorée) qui se produisent en association avec des mouvements relativement lents, sinueux et tortueux (athétose), ainsi que par une raideur des bras et des jambes due à une résistance continue à la relaxation musculaire (spasticité) et à un serrage anormal des muscles (rigidités musculaires). La spasticité et la rigidité musculaire commencent habituellement dans les jambes et se développent plus tard dans les bras.parkinsonisme est une condition marquée par le tremblement, la lenteur, la rigidité et le mauvais équilibre. Au fur et à mesure que les personnes touchées vieillissent, elles peuvent éventuellement perdre le contrôle de leurs mouvements volontaires. Les spasmes musculaires combinés à une diminution de la masse osseuse peuvent entraîner des fractures qui ne sont pas causées par un traumatisme ou un accident.la dystonie affecte les muscles de la bouche et de la gorge, ce qui peut entraîner une mauvaise articulation et un engorgement (dysarthrie) et des difficultés de déglutition (dysphagie). La progression de la dystonie dans ces muscles peut entraîner une perte de la parole ainsi que des morsures incontrôlables de la langue, notamment le blépharospasme et le torticolis, qui peuvent survenir en association avec la NBIA. Le blépharospasme est un état dans lequel les muscles des paupières ne fonctionnent pas correctement, entraînant un clignement excessif et la fermeture involontaire des paupières. Le torticolis est un état dans lequel il y a des contractions involontaires des muscles de la nuque entraînant des mouvements et des positions anormaux de la tête et de la nuque, la plupart des formes de NBIA impliquent des maladies oculaires. Les problèmes les plus courants sont la dégénérescence de la rétine et l’atrophie optique. La rétine est une fine membrane qui tapisse l’arrière du globe oculaire ; elle aide l’œil à percevoir une image et à l’envoyer au cerveau. Dans l’NBIA, les signes précoces de dégénérescence rétinienne peuvent être une mauvaise vision nocturne ou une vision étroite. L’atrophie optique affecte le nerf optique, qui envoie des messages entre la rétine et le cerveau. Le nerf optique est comme un câble avec des milliers de fils électriques minuscules, chacun transportant une information visuelle au cerveau. Lorsque le nerf est endommagé ou se brise, la vision peut devenir floue, la vision latérale ou la vision des couleurs peut être anormale, la pupille peut ne pas fonctionner correctement, ou il peut y avoir une diminution de la luminosité dans un œil par rapport à l’autre. Une perte générale de cellules et de tissus cérébraux est également fréquemment observée, ce que l’on appelle l’atrophie cérébrale et l’atrophie cérébelleuse.certaines formes de NBIA impliquent des retards de développement, principalement au niveau des habiletés motrices (mouvement). Bien que le déclin cognitif se produise dans certains types de troubles, la pensée, la perception et d’autres processus mentaux sont le plus souvent relativement épargnés. L’évaluation intellectuelle peut être entravée par le trouble du mouvement ; par conséquent, de nouvelles méthodes d’étude de l’intelligence sont nécessaires pour déterminer s’il y a des caractéristiques cognitives en cause.l’apparition de la NBIA varie de la petite enfance à l’âge adulte. La progression peut être rapide ou lente avec de longues périodes de stabilité. Les symptômes peuvent varier considérablement d’un cas à l’autre, en partie parce que la cause génétique peut varier d’une famille à l’autre. Les facteurs qui influencent la gravité de la maladie et la vitesse de progression sont encore inconnus. Habituellement, les personnes atteintes de la NBIA développent des incapacités croissantes au cours de la maladie. Au fur et à mesure de l’évolution de la maladie, des ajustements doivent souvent être apportés aux médicaments et autres traitements. Il faudra peut-être plusieurs essais avant de trouver la meilleure combinaison. Des appareils auxiliaires pourraient devenir nécessaires, notamment des fauteuils roulants et des appareils qui aident à la parole, et les personnes atteintes de la NBIA partagent toutes une découverte dans les cellules nerveuses qui ne peut être détectée qu’en effectuant une microscopie électronique sur un tissu nerveux obtenu par biopsie. Les cellules nerveuses ont de longues extensions, appelées axones, qui transmettent des messages d’une cellule nerveuse à l’autre. Dans la NBIA, certains axones sont gonflés par des collections de débris cellulaires qui ne devraient pas être présents. Ces gonflements sont appelés sphéroïdes, corps sphéroïdes ou sphéroïdes axonaux. Dans la plupart des formes de NBIA, les sphéroïdes ne se trouvent que dans les nerfs du cerveau et de la moelle épinière. Dans la dystrophie neuroaxonale infantile, ou INAD, on trouve aussi des sphéroïdes dans les nerfs de tout le corps et une biopsie de la peau, des muscles ou d’autres tissus peut être pratiquée pour les rechercher. Dans quelques cas de MPAN, des sphéroïdes ont également été trouvés dans les nerfs périphériques.


Avant 2001, NBIA était appelé maladie de Hallervorden-Spatz ou syndrome. Les chercheurs ont changé le nom pour mieux refléter les caractéristiques de la maladie et pour se dissocier du nom antérieur de deux médecins nazis non éthiques qui ont identifié et étudié la maladie. toutes les formes de NBIA ont été incluses sous le nom de Hallervorden-Spatz jusqu’en 2001, lorsque le premier gène NBIA fut découvert. Ce gène est à l’origine de la forme la plus courante de neurodégénérescence associée au pantothénate kinase, ou PKAN (Pantothenate Kinase-Associated Neurodegeneration), qui, au fil des ans, a fait son apparition dans la famille des NBIA, avec plus de gènes et de troubles. En 2006, le gène PLA2G6 a été découvert et un autre trouble NBIA a été identifié, maintenant connu sous le nom de neurodégénération associée au PLA2G6, ou PLAN. En 2011, le gène C19orf12 a été identifié comme responsable de la neurodégénérescence associée aux protéines de la membrane mitochondriale, ou MPAN. peu de temps après, en 2012, une autre maladie a été placée sous l’égide du NBIA (Beta-propeller Protein-Assisted Neurodegeneration ou BPAN).Ces quatre sous-types de NBIA sont considérés comme les plus fréquents et sont identifiables par leurs symptômes variables et les changements génétiques associés.7 autres troubles plus rares sont également sous l’égide de la NBIA, portant le total actuel à 11.tous les troubles de la NBIA ont des symptômes et des marqueurs distincts mais sont semblables en ce qu’ils ont une accumulation de fer dans une région spécifique du cerveau et sont caractérisés par un trouble du mouvement progressif. Les personnes atteintes qui présentent les symptômes cliniques de la NBIA mais aucune confirmation génétique sont considérées comme ayant une NBIA idiopathique, ou une NBIA d’origine inconnue.


Sur les onze formes de NBIA actuellement identifiées, toutes sauf deux sont récessive. Comme la plupart de nos gènes existent par paires (un de la mère et un du père), nous avons normalement deux copies de travail de chaque gène. Lorsqu’une copie d’un gène récessif présente un changement (mutation), la personne devrait quand même avoir une santé normale. Les maladies récessives ne surviennent que lorsque les deux parents sont porteurs de la même maladie et transmettent ensuite leurs gènes modifiés à leur enfant. Statistiquement, il y a une chance sur quatre que deux porteurs aient un enfant atteint. Il y a deux chances sur quatre que les parents aient un enfant qui est aussi porteur, et il y a une chance sur quatre qu’ils aient un enfant qui n’a pas reçu la mutation génétique.la neuroferritinopathie est une condition dominante. Une personne atteinte de neuroferritinopathie a une copie de travail et une copie du gène qui est muté. Cette seule mutation suffit à provoquer la maladie. Il y a 50 pour cent de chances qu’une personne atteinte transmette le changement génétique à n’importe lequel de ses enfants. On pense que la neurodégénérescence associée aux protéines de l’hélice bêta se produit de novo, ce qui signifie qu’il y a une altération d’un gène qui est nouveau chez la personne atteinte et qui n’a été hérité d’aucun des parents. Cela peut se produire dans une cellule germinale (ovule ou spermatozoïde) d’un des parents ou dans l’ovule fécondé lui-même. Dans le cas de BPAN, le gène se trouve sur le chromosome X, l’un des deux chromosomes qui déterminent le sexe.

Population affectée

NBIA affecte les hommes et les femmes en nombre égal (BPAN est plus fréquent chez les femmes). La fréquence de la NBIA dans la population générale est estimée entre une et trois personnes pour un million d’individus, ce qui fait que les troubles rares comme la NBIA sont souvent méconnus et qu’ils peuvent être sous-diagnostiqués ou mal diagnostiqués, ce qui rend difficile la détermination de l’exactitude de ces estimations.


Le traitement de l’AINB est orienté vers les symptômes spécifiques qui apparaissent chez chaque individu. La recherche se concentre sur une meilleure compréhension des causes sous-jacentes de l’AIINB, ce qui pourrait éventuellement révéler un traitement plus complet, qui pourrait nécessiter les efforts coordonnés d’une équipe de spécialistes. Les médecins avec lesquels la famille peut travailler comprennent le pédiatre ou l’interniste, le neurologue, le pneumologue, l’ophtalmologiste, l’orthopédiste, le gastroentérologue et le généticien clinique. Le baclofène est l’une des formes les plus courantes de soulagement de la dystonie. Ce médicament est d’abord pris par voie orale. Une pompe à baclofène a été utilisée pour administrer automatiquement des doses régulières dans le liquide céphalorachidien. L’agent anticholinergique trihexyphénidyl (le nom commercial dans certains pays est Artane) est un deuxième médicament qui peut être pris seul ou en combinaison avec du baclofène. L’association du baclofène et de l’artane s’est avérée utile pour de nombreuses personnes atteintes de PKAN.lévodopa/carbidopa (Sinemet) a été utile pour certains patients atteints de NBIA idiopathique, mais elle ne semble pas avoir été utile pour les patients PKAN.autres médicaments relaxants pour les muscles comprennent les benzodiazépines comme le diazépam (nom commercial dans certains pays est Valium) et lorazépam (le nom commercial est Ativan). L’efficacité et la tolérabilité peuvent varier d’un patient à l’autre, et les personnes qui subissent des crises bénéficient habituellement des anticonvulsivants standard. De plus, les approches standard de gestion de la douleur sont généralement recommandées lorsqu’il n’existe pas de traitement identifiable pour la cause sous-jacente de la douleur et que de nombreuses personnes atteintes d’AINB souffrent de constipation continue en raison d’une diminution de l’activité, du régime alimentaire et/ou des effets secondaires des médicaments. Les suppléments de fibres en vente libre et les émollients fécaux peuvent souvent améliorer l’inconfort.médicaments qui réduisent les niveaux de fer dans le corps (chélation du fer) sont à l’étude pour l’efficacité du traitement NBIA. Certaines études ont montré que le médicament différiprone est utile pour certaines personnes de l’AIINB. L’injection de toxine botulique (Botox) dans les muscles touchés par la dystonie peut également procurer un soulagement pendant plusieurs mois à la fois. Ceci provoque une faiblesse temporaire des muscles qui ont des contractions involontaires causant de la douleur, une torsion, une posture anormale ou des changements dans la voix ou la parole de la personne. Parce que chaque muscle affecté doit être injecté, c’est plus pratique lorsqu’une personne souffre de dystonie affectant significativement une zone spécifique du corps, comme la main ou la mâchoire. Elle est réalisée en implantant des électrodes dans le cerveau à l’aide d’un dispositif programmable (neurostimulateur) sous la peau du thorax ou de l’abdomen. Le neurostimulateur envoie des impulsions à des zones ciblées du cerveau, modifiant ainsi les schémas pathologiques de l’activité des ganglions de la base qui font bouger les muscles de façon douloureuse. Les avantages et les limites de l’un ou l’autre des traitements susmentionnés devraient être discutés en détail avec un médecin.

Les différentes formes de NBIA

PKAN, ou Pantothenic Kinase-Associated Neurodegeneration, est causée par des mutations du gène PANK2. Il s’agit de la forme la plus courante de l’AIINB, qui représente de 35 % à 50 % de la population de l’AIINB. Ce gène fournit l’instruction pour la fabrication d’une enzyme appelée pantothénate kinase. La recherche actuelle étudie comment cette enzyme manquante endommage les cellules nerveuses du cerveau ainsi que l’accumulation caractéristique de fer.PKAN est généralement séparé en formes classique et atypique, bien que certaines personnes auront des caractéristiques qui les placent entre ces deux catégories. Les personnes atteintes d’une maladie classique présentent une progression plus rapide des symptômes. Dans la plupart des cas, la maladie atypique progresse lentement sur plusieurs années, voire des décennies. Les symptômes et les résultats physiques varient d’un cas à l’autre : les enfants atteints de PKAN manifestent généralement des problèmes de démarche vers l’âge de 3 ans et développent par la suite une dystonie progressive, une dysarthrie, une rigidité, une spasticité, une hyperréflexie et des signes extensoraux des orteils. Les personnes atteintes de PKAN tardive sont susceptibles de présenter des troubles de la parole. La dégénérescence rétinienne est fréquente, en particulier dans le cas de la PKAN. PLAN classique, ou PLA2G6 – la neurodégénérescence associée au PLA2G6 – qui porte le nom du gène responsable, PLA2G6. Le groupe comprend l’INAD, ou la dystrophie neuroaxonale infantile, la NAD, ou dystrophie neuroaxonale atypique, qui débute quelques années plus tard, et une forme adulte de dystonie-parkinsonisme qui apparaît dans la deuxième à la troisième décennie chez les patients atteints de dystonie, de changements neuropsychiatriques, de ralentissement, de mauvais équilibre et de rigidité.INAD classique a une apparition précoce et rapide progression. Les personnes atteintes développent habituellement des signes et des symptômes de la maladie entre 6 mois et l’âge de 3 ans. Les premiers signes sont souvent des retards dans le développement des compétences, comme la marche et la parole. Les enfants peuvent être mous ou avoir un faible tonus musculaire au début (hypotonie), mais cela se transforme plus tard en raideur (spasticité) avec l’âge, surtout dans les bras et les jambes. Les maladies oculaires causées par la dégénérescence du nerf optique (atrophie optique) sont courantes et peuvent causer une mauvaise vision et, éventuellement, la cécité. NAD commence habituellement à un âge plus avancé que l’INAD, généralement pendant la petite enfance, mais il peut être aussi tard que la deuxième décennie. Il a une progression plus lente et une variété différente de problèmes de mouvement que l’INAD. Au début, les enfants peuvent présenter un retard de la parole ou des caractéristiques semblables à celles de l’autisme. Il finit par éprouver de la difficulté à bouger. Contrairement à l’INAD classique, ces individus “atypiques” sont généralement atteints de dystonie. Ils sont également plus susceptibles d’avoir des changements de comportement, comme être impulsif, ne pas être capable de prêter attention pendant de longues périodes ou devenir déprimé, ce qui peut nécessiter un traitement par un médecin. MPAN, ou Mitochondrial-membrane Protein-Associated Neurodegeneration, est causé par le gène récessif autosomal, C19orf12. La dystonie, la spasticité, la faiblesse, l’atrophie optique et les changements neuropsychiatriques apparaissent de l’enfance au début de l’âge adulte. BPAN, ou Beta-propeller Protein-Associated Neurodegeneration, est causée par des mutations du gène WDR45, situé sur le chromosome X. Jusqu’à présent, toutes les personnes touchées signalées ont été des cas simples (c.-à-d. une seule occurrence dans une famille). La majorité sont des femelles, ce qui indique que les mutations sont nouvelles, ou de novo, et suggère que les mutations sont mortelles chez la plupart des mâles. Les personnes affectées ont un retard de développement global pendant l’enfance avec des gains moteurs et cognitifs lents. Cependant, à l’adolescence ou à l’âge adulte, ils connaissent un début relativement soudain de dystonie progressive – parkinsonisme et démence. Aceruloplasminémie, l’aceruloplasminémie a été principalement étudié au Japon, où elle se produit chez environ un adulte sur 2 millions. On ne sait pas avec certitude à quelle fréquence elle se produit dans d’autres populations. Le gène responsable est CP. Il est inhabituel par rapport à d’autres formes d’AINB parce que le fer s’accumule non seulement dans le cerveau, mais aussi dans d’autres organes, y compris le foie. Les principaux symptômes sont la dégénérescence rétinienne, le diabète et les maladies neurologiques liées à l’accumulation de fer dans les noyaux gris centraux. Les problèmes de mouvement comprennent la dystonie du visage et du cou, le blépharospasme, les tremblements et les mouvements saccadés. FAHN, ou la neurodégénérescence associée à l’hydroxyxylase des acides gras, est causée par une mutation dans le gène FA2H. À l’heure actuelle, seules quelques familles ont été identifiées à cette forme rare d’AIINB. L’apparition de la dystonie des jambes, de la faiblesse et de la chute se produit pendant l’enfance. Les personnes atteintes souffrent également d’atrophie optique, d’atrophie cérébelleuse profonde et de modifications de la substance blanche dans le cerveau, en plus d’un taux élevé de fer dans le cerveau. Kufor-Rakeb doit son nom au village de Jordanie où il fut décrit pour la première fois en 1994. En 2010, une mutation du gène ATP13A2 a été jugée responsable. Deux individus aux Etats-Unis ont été trouvés pour avoir cette forme de NBIA, et il y en a quelques-uns en Amérique du Sud, au Moyen-Orient, dans les pays asiatiques et un en Italie. Il a été suggéré que seule une partie des cas peut présenter une accumulation de fer, qu’elle peut se développer tard dans l’évolution de la maladie ou qu’elle ne peut être associée qu’à des mutations plus graves. Les symptômes comprennent le parkinsonisme juvénile, la démence, des mouvements oculaires anormaux et des secousses involontaires des muscles du visage et des doigts. La neuroferritinopathie est la seule forme génétiquement dominante d’AINB identifiée à ce jour. Elle commence généralement à l’âge adulte par une dystonie, des mouvements saccadés (chorée) et de légers changements dans la pensée (effets cognitifs). Au bout de 20 ans, elle commence habituellement à affecter le mouvement dans tous les membres et cause des difficultés à parler et ressemble à la maladie de Huntington. Bien que la prévalence soit inconnue, seulement une centaine de cas ont été trouvés et la plupart d’entre eux partagent le même changement génétique, ce qui suggère qu’ils descendent d’un ancêtre commun. Elle est causée par des mutations du gène FTL, qui représente la ferritine légère. Il s’agit de l’une des deux sous-unités protéiques qui composent la ferritine, une protéine de l’organisme qui aide à stocker et à détoxifier le fer. Le syndrome de Woodhouse-Sakati est décrit dans 12 familles saoudiennes. Une mutation fondatrice du DCAF17 explique les cas dans la population saoudienne. Deux personnes aux États-Unis ont récemment reçu un diagnostic de ce trouble. Les personnes affectées ont un taux élevé de fer dans le cerveau et de dystonie en plus de la perte de cheveux. CoPan, ou COASY Protein-Associated Neurodegeneration est causée par une mutation du gène COASY. À l’heure actuelle, seuls quelques cas ont été identifiés avec cette forme rare d’AIINB. À l’heure actuelle, il semble que l’apparition de la spasticité et de la dystonie des membres inférieurs soit précoce, tandis que la dystonie de la bouche et de la mâchoire apparaît plus tard dans le processus de la maladie. On observe également des problèmes d’élocution, y compris le bégaiement et la bouillie de mots, causés par la dysarthrie. Les nouveaux gènes NBIA – récemment identifiés mais pas encore publiés, ce gène fait notre total actuel à 11 gènes NBIA. Plus d’informations seront disponibles après la publication. Idiopathic NBIA est un type d’origine inconnue qui est soupçonné d’être génétique. Il est probable qu’il y ait encore plusieurs gènes supplémentaires, moins communs, à découvrir. Pour de nombreuses familles, la personne qui reçoit un diagnostic de NBIA est la première et la seule personne touchée ; il est donc difficile de savoir s’il existe un mode particulier d’hérédité. On pense que la plupart de ces cas sont probablement récessifs parce qu’il y a des familles avec plus d’un enfant atteint et parce que la NBIA idiopathique est plus courante dans les familles où les parents sont apparentés, comme les cousins éloignés. Il est donc plus probable qu’ils partagent un gène récessif commun. Les symptômes dans ce groupe sont plus variés parce qu’il y a probablement plusieurs causes différentes de neurodégénérescence dans ce groupe. Comme pour les autres formes de NBIA, il existe des types de NBIA à apparition précoce et à apparition tardive ; pour plus d’information sur chacun de ces types de NBIA, veuillez consulter les rubriques distinctes dans le menu déroulant.