پلان Phospho Lipase Associated Neurodegeneration یا اختلال عصبی مرتبط با ژن PLA2G6، یکی از اختلالات NBIA (اختلالات سلول های عصبی مربوط با تجمع آهن مغز) است که در اثر جهش در ژن PLA2G6 ایجاد می شود. این ژن کمک به حفظ غشای سالم در سلول ها می‌کند و نقش در متابولیسم چربی ( لیپید) دارد.
هنوز مشخص نیست که چگونه تغییرات در این ژن، باعث ایجاد علائم PLAN یا سطح آهن بالا در مغز برخی از افراد مبتلا می شود.
براساس سن شروع و علائم، اختلال PLAN در سه شکل مشخص با ویژگی های مختلف طبقه بندی می شود.
آی ند INAD یا دیستروفی عصبی نوزادان Infantile Neuro Axonal Dystrophy، علائم معمولاً در سنین 6 ماهگی تا 1 سالگی ظاهر می شوند…
ای ند aNAD یا دیستروفی عصبی غیرمعمول، علائم آن متغیرتر از INAD هستند. افراد به طور معمول علائم را در اوایل کودکی و معمولاً در 4 سالگی نشان می دهند…
دیستونی–پارکینسونیسم بزرگسال یا دیستونی–پارکینسونیسم مرتبط با PLA2G6 که در آن شروع علائم در دهه دوم تا سوم زندگی رخ می دهد.
افراد دیگری نیز در بین این سه دسته وجود دارند که طیف وسیعی از علائم را نشان می دهند که در واقع تداخل ممتدی از ویژگی های بالینی و رادیولوژیک را دارند.
آی ند INAD
INAD کلاسیک در اوایل زندگی، بین سنین 6 ماهگی تا 3 سالگی با تأخیر در رشد روانی و حرکتی شروع می شود و به سرعت پیشرفت می کند. اولین علائم اغلب تاخیر در بدست آوردن مهارت ها است، بسیاری از کودکان مبتلا هرگز راه رفتن را یاد نمی گیرند یا توانایی خود را اندکی پس از دستیابی به آن، از دست می دهند. بدن کودکان ممکن است شل باشد و یا ضعف عضلانی ( کاهش تونوس طبیعی عضله) داشته باشند، اما این ضعف بعداً با بزرگتر شدن، به خصوص در بازوها و پاها، به اسپاستیستی شدید (سفتی) تبدیل می شود. پیشرفت بیماری سریع می‌باشد.
علائم آی ند INAD
از دست دادن مهارت های حرکتی
- تونوسعضلانیکم (هیپوتونیا) واسپاستیکتتراپارزیسپیشرونده
- سفتی (اسپاستیسیته) در مرحله بعد
- آتروفیمغزکاهشتدریجیشناختی
- نقصبیناییاسترابیسم (نگاهضربدری) ،نیستاگموس (حرکاتسریعغیرارادیچشم) وآتروفیبینایی معمول است.
- بیناییغیرطبیعی بعداً شایع است ومیتواند باعث ضعف بیناییودرنهایتنابیناییشود.
- تشنج
ریتمسریعقلبنیزممکن است رخدهد. کهدرنوارقلب EEG دیدهمی‌شود.
بسیاری از کودکان مبتلا بیش از دهه اول زندگی زنده نمی مانند، اما برخی از آنها به دلیل مراقبت های موجود برای کاهش خطر عفونت و سایر عوارض، زندگی طولانی تر ی داشته و تا نوجوانی یا بعد از آن زنده می مانند.
تشخیص آی ند INAD
علائم این اختلالات قبل از سه سالگی شروع می شود.
پسرفتروانی–حرکتی شایع ترین ویژگی ها
- هیپوتونیاولیه تنه به دنبال تتراپارزیاسپاستیک (معمولاً باهایپررفلکسیدر مراحل اولیهبیماریهمراهباپیشرفتبهآرفلکسیدر مراحل بعدیبیماری)
- نقصبینایی،استرابیسم،نیستاگموس،آتروفیبینایی
تست های آزمایشگاهی
- افزایشآسپارتاتآمینوترانسفراز ( آلانینآمینوترانسفراز)
- افزایشلاکتاتدهیدروژناز
تصاویرMRI-T2
- آتروفیمخچه
- شدتنورکم (لکههایتاریک) درگلوبوسپالیدوس (نشانگر تجمع آهن) ،
- شدتنورزیاد (لکههایروشن) درقشرمغزمطابقباگلیوزمغز،مادهسفیدغیرطبیعی،قسمتمیانهسفیدمغز (دومغزراستومغزچپرابههموصلمی‌کند) نازکتروعمودیوار وهیپرتروفیکلوا
آزمایشات رادیوگرافیک
- EEG نوار مغز تشنج را نشان می‌دهد که ممکن است در اوایل یا اواخر دوره بیماری بروز کنند.
- EMG نوار ماهیچه (الکترومیوگرام). شواهد فقدان عصب
- EEG نوار مغز (الکتروانسفالوگرام). ریتم های سریع
- VEP نوار بصری (پتانسیل برانگیخته بصری). با دامنه کاهش یافته و با تأخیر
- NCV سرعت انتقال عصب، نوروپاتی حسی از نوع اکسونی دور
- معاینهچشمکلیدهایتشخیص INAD و aNAD است
- آزمایشژنتیکی
برای شناسایی جهش در ژن PLA2G6
- بررسیبیوپسیعصببرایآکسونهایدیستروفیکتوسطمیکروسکوپالکترونیاینآزمایشاجسامکروییااسفروئیدیرادرآکسونهایغیرطبیعی (بخشیاز سلول هایعصبی) نشانمیدهد،کهممکن است دراواخربیماریظاهرشوندزیراتجمعآنهاباافزایشسن درآنجاصورتمی‌گیرد.
ای ند aNAD
شروع ای ند معمولاً در اوایل کودکی است، اما ممکن است در اواخر دهه دوم نیز باشد. پیشرفت آن کندتر است و انواع مختلفی از مشکلات حرکتی نسبت به INAD دارد. در ابتدا ، كودكان ممكن است در گفتار تأخیر داشته باشند یا علائم مشابه اوتیسم از خود نشان دهند. این دوره در اوایل کودکی نسبتاً ثابت است و شبیه به استاتیک انسفالوپاتی است اما با زوال عصبی بین هفت تا 12 سال همراه است.
علائم ای ند aNAD
مشکلات حرکتی
- دیستونیپیشرونده،بیثباتیراه رفتن ،آتاکسی
- دیسآرتریایپیشروندهمشکلدر تلفظ کلماتو تأخیر درصحبت
- اختلالات اعصاب و روان ، ویژگی های اوتیسم ، تکانشگری ، مدت تمرکز ضعیف ، بیش فعالی و ناتوانی عاطفی
- نقصبیناییاسترابیسموس (نگاهضربدری) ،نیستاگموس (حرکاتسریعغیرارادیچشم) ،آتروفیبینایی
تشخیص ای ند aNAD
علائم قبل از 20 سالگی بروز می کند.
پسرفتروانی–حرکتی از دست دادن مهارت های قبلی به دست آمده، اختلالات روانی و رفتاری
- اختلالدرراه رفتن
- مشکلاتمهمبیانیدرصحبتکردن
- اختلالروانیرفتاریاز جمله رفتار اوتیستیکمانند
- اختلالاتبینایینیستاگموس،آتروفیبینایی
- اسپاستیسیته (بدونهیپوتونیقبلی)
- انقباضمفاصل
- دیستونیودیسآرتریاپیشرونده
- پیشرفتآهستهتربیمارینسبتبهبیماری INAD
تصاویر MRI-T2
- آتروفیمخچه
- روشناییکم (تاریکی) درگلبوسپالیدوس (نشانگر تجمع آهن است)
آزمایشات رادیوگرافیگ
- VEP نوار بصری با دامنه کاهش یافته و با تأخیر
- EEG نوار مغز تشنج را نشان می‌دهد که ممکن است در اوایل یا اواخر دوره بیماری بروز کنند.
- آزمایشژنتیکیبرایشناساییجهشدرژن PLA2G6
- نمونهبرداری (بیوپسی) عصب برای آکسونهای دیستروفیک و مطالعه آن با میکروسکوپ الکترونی همانند INAD این آزمایش اجسام کروی یا اسفروئیدی را در آکسون های غیر طبیعی (بخشی از سلول های عصبی) نشان می دهد، که ممکن است در اواخر بیماری ظاهر شوند زیرا تجمع آنها با افزایش سن در آنجا صورت می‌گیرد.
دیستونی–پارکینسونیسم مرتبط با PLA2G6
آغاز علائم این اختلال در سنین متفاوت از کودکی تا دهه دوم و سوم زندگی است. بیشتر افراد مبتلا در اوایل بزرگسالی اختلال در راه رفتن یا در تحولات روانی عصبی دارند.
در اواخر نوجوانی تا اوایل دهه بیست زندگی، بیماران دیستونی را تجربه می کنند که بیشتر در دست و پا مشاهده می شود اما ممکن است همگانی نیز باشد، اختلالات حرکت چشم و پارکینسونیسم، کندی (برادیکینزیا) ، بی ثباتی تعادل (کاهش تعادل)، لرزش در حالت استراحت، سفتی که ممکن است همراه با کاهش سریع شناختی باشد.
تشخیص دیستونی–پارکینسون مرتبط با PLA2G6
ویژگی اصلی شروع متفاوت علائم از کودکی تا بزرگسالی می باشد.
- شروععلائمازکودکیتابزرگسالیمتفاوت است.
- پارکینسون (لرزش،برادیکینزی،سفتی،نقصدرواکنشهایوضعیتی )
- دیستونی
- دیسآرتریا (مشکلدر تلفظ کلمات)
- درگیریدستگاهعصبیخودمختاریااتونوم (به عنوان مثال ،دستهاوپاهایسرد/ آبی،مشکلدرتنظیمدمایبدن،یبوست)
- آتروفیخفیفمغزی زوال شناختی
- اختلالروانواعصاب ( اختلالروانی) بهدلیلبیماریسیستمعصبیوکاهششناختی
- پاسخاولیهچشمگیربهدرمانباداروهایدوپامینرژیکوبه دنبال آندیسکینزیزودهنگام (کاهشحرکاتارادیووجودحرکاتغیرارادی)
- کاهششمارحاملدوپامینمشابهآنچهدربیماریپارکینسونایدیوپاتیکمشاهدهمیشود.
تصاویر MRI
- آتروفیمغزی
- تجمع غیر طبیعی آهن مغز در گلوبوس پالیدوس ، زوبستانسیا نیگرا و استریاتوم بطور متغیر مشاهده شده است و ممکن است در تصاویر MRI برای برخی از بیماران تا اواخر بیماری بطور واضح دیده نشود.
- درتصاویر hypoperfusion on single-photon emission computed tomography ابعضیازافراد،آتروفیلوبفورنتوتمپورلمغزمشاهدهمیشود.
- آزمایشژنتیکی PLA2G6 برایشناساییجهشدرژن
درمان آی ند، ای ند و دیستونی–پارکینسونیسم مرتبط با PLA2G6
دارو
- درمانمعمولبرایاسپاستیسیتهوتشنج.
- باکلوفنخوراکییا داخل نخاعیبرایدیستونیمرتبطبا aNAD
- مکملهایفیبرو/ یانرمکننده ه برایدرمانیبوست
- ترانس درمال اسکوپولامین ( داروازطریقپوست) ممکن است به ترشحات دهانکمککند.
- داروهایدوپامینرژیکبرایافراد مبتلا بهدیستونی-پارکینسوندررابطهبا PLA2G6
- رواندرمانیبرایکسانیکه علائم عصبی-روانیآنهادیرترشروعشدهاست.
- فیزیوتراپیبرایمدیریتبیثباتیوضعیتیواختلالدرراه رفتن
- کاردرمانیبرایکمکبهفعالیتهایروزمرهزندگی
- درمانارتوپدیبرایجلوگیریازانقباضمفاصلباپیشرفتبیماری
- نظارتبردمایبدنبرایشناسایینوساناتخطرناکدرافرادیکهدرگیریدستگاهعصبی خودمختارپیشروندهدارند،ممکناستلازمباشد.
- تغذیه مناسب درصورتلزومغذاهاینرمتریایک لوله تغذیهبرایجلوگیریازپنومونی ( عفونتدستگاهتنفسی) وآسپیراسیون
نظارت طولانی مدت
معاینات مرتب بینایی و شنوایی کودکان غیرکلامی در صورت لزوم برای تعیین سطح کمبودهای حسی توصیه می شود.
علت
اختلال عصبی مرتبط با PLA2G6 به روش اتوزومی مغلوب به ارث می رسد. بیماری های مغلوب تنها زمانی اتفاق می افتند که هر دو والدین ناقل یک بیماری باشند و سپس ژن های تغییر یافته خود را به فرزند خود منتقل کنند. از نظر آماری ، 25٪ احتمال دارد که دو ناقل دارای یک کودک مبتلا باشند ، 50٪ احتمال دارد که والدین فرزندی داشته باشند که ناقل باشد و 25٪ احتمال دارد که کودک جهش ژنی نداشته باشد.
در صورت شناخته شدن جهش های ایجاد کننده بیماری در خانواده ، آزمایش حامل ژن برای بستگان در معرض خطر و آزمایش قبل از تولد برای بارداری های با خطر بیشتر پیشنهاد می شود.
رویکردهای آزمایش ژنتیکی می تواند شامل آزمایش تک ژنی ، استفاده از پانل چند ژنی و آزمایش ژنومی جامع تر باشد.
آزمایش قبل از تولد
اگر جهش های ایجاد کننده بیماری در خانواده شناسایی شده باشد ، می توان تشخیص قبل از تولد را برای بارداری های با خطر بیشتر، انجام داد.
در یک آزمایش DNA بدست آمده از سلولهای جنینی از طریق آمنیوسنتز معمولاً در هفته 15 تا 18 بارداری یا از سلولهای پرزهای جفتی معمولاً در هفته 10 تا 12 بارداری تجزیه و تحلیل می شود.
غربالگری رویان، که به عنوان تشخیص ژنتیکی قبل از لانه گزینی شناخته می شود، ممکن است یک گزینه برای برخی از خانواده ها باشد که جهش های ایجاد کننده بیماری در آنها شناسایی شده است.
پژوهش
رویکردهای درمانی برای افزایش آنزیم Acy-CoA-Synthases برای جبران کارآمد ژن آسیب دیده PLA2G6
پروژه “رویکردهای درمان از طریق افزایش تولید Acy-CoA در “NBIA در دست تیم تحقیقاتی دکتر پل کوتزباور Paul Kotzbauer، دانشگاه واشنگتن در سنت لوئیس Mo آمریکا توسط NBIA Disorders Association حمایت شده است. امید او توسعه راهکارهای درمانی برای NBIA ناشی از جهش های PLA2G6 می‌باشد.
این پروژه بنا بر تحقیقات قبلی در آزمایشگاه کوتزباور صورت می گیرد.محققان فرض می کنند که آنزیم های دیگری به نام آسیل CoA سنتتازها می توانند کارآمدی آنزیم PLA2G6 را که در اثر جهش ها مختل شده، جبران کنند. آنها مشاهده کرده اند که پروتئینی که فعالیت آسیل CoA سنتتازها را تحریک می کند، بر موشهای دارای جهش PLA2G6 تأثیر مفیدی دارد.
این آزمایشگاه چندین داروی آزمایشی را که می توانند تولید آنزیم های آسیل CoA سنتتاز در مغز را تحریک کنند نیز تست می کند. از آنجا که چند تا از این داروها باعث افزایش تولید آسیل CoA در بافتهای دیگر می شود، احتمال معقولی وجود دارد که تأثیر مشابهی بر سلولهای مغزی داشته باشند.
کوتزباور امیدوار است که اگر این پروژه موفق به شناسایی یک یا چند داروی مفید شود، بودجه بیشتری را بتواند برای آزمایش اینکه آیا این روش باعث کاهش اختلالات عصبی در موش های دارای جهش ژن PLA2G6 می شود، دریافت کند.
توسعه رویکردهای غربالگری کارآمد و حساس
موسسه INADcure Foundation به مدت دو سال به دکتر کوتزباور بورس تحقیقاتی داده است. هدف این پروژه به شرح زیر است:
- توسعهرویکردهایغربالگریکارآمدوحساس
- انجامآزمایشاتاولیهبرایشناساییترکیباتباخواصموردنظر
- توسعهفنآوریبرایآزمایشاتمدلهایزندهوغیرزندهآزمایشگاهی in vitro و in vivo
این پروژه اطلاعات مهمی را برای توسعه درمان های INAD فراهم می کند. برای کسب اطلاعات بیشتر لطفاً به لینک زیر مراجعه نمایید. http://www.kotzbauerlab.wustl.edu
جمع آوری نمونه از بیماران و مطالعات سلولهای بنیادی در انستیتو سلولهای بنیادی نیویورک NYSCF
پروژه “سلولهای بنیادی حاصل شده از نمونه های بیماران” که به راحتی به آزمایشگاههای تحقیقاتی در هر مکان قابل انتقال خواهند بود را بنیاد INADcure Foundation حمایت می کند. پروژه NYSCF “نگاهی دقیق به آن سلول ها برای درک بهتر مکانیسم های INAD در سطح سلول بیماران” است. محققان همچنین از ویرایش ژن برای اصلاح جهش ایجاد کننده INAD در سلولهای بنیادی استفاده کرده اند. انجام این کار به محققان کمک می کند تا دقیقاً واکنش سلول ها را مشاهده کنند و از تأثیر جهش ژن تجارب ارزشمندی را کسب کنند.
ژن درمانی
این پروژه سه ساله توسط تیم تحقیقاتی دکتر مانجو کوریان Dr. Manju Kurian از کالج دانشگاه لندن از سال 2014 با حمایت NBIA Disorders Association پیگیری می شود. این تیم در زمینه ژن درمانی مهارت دارند و از حامل ویروسی “وکتور ویروسی” به عنوان سیستم تحویل دهنده برای جایگزینی ژن معیوب با ژن فعال استفاده می کنند. در آوریل 2017 ، دکتر کوریان و تیم او اعلام کردند که در آزمایشات خود بر روی موش آزمایشگاهی مبتلا به آی ند موفق بوده اند و به سمت مرحله پیش بردن این راهکار روی انسان تلاش می کنند. محققان امیدوارند این استراتژی را برای آزمایشات بالینی آینده در بیماران پلان هموار کنند.
آزمایش بالینی D2-linoleic acid
اتیل استر دی دویتریتد اسید لینوئیک (Ethyl ester of 9-cis,12-cis-11,11-D2-linoleic acid) یا پلی آنساتورتیتد فنی اسید PUFAs (اسیدهای چرب اشباع نشده)
کمیسیون اروپا در ۲۶ فوریه 2019، به این اسید چرب که به آن RT001 نیز گفته می شود، عنوان “داروی بیماری نادر” (EU / 3/19/2134) برای درمان دیستروفی نورواکسونال کودکی، برای درمان دیستروفی نورواکسونال در دوران کودکی داد.
این دارو با جلوگیری از تولید موادی که در انتهای عصب بیماران مبتلا به دیستروفی عصب آواکسونال نوزادان تجمع می یابد، عمل می کند. در نتیجه ، انتظار می رود این دارو از آسیب ناشی از تجمع آنها در بیماران مبتلا به این بیماری جلوگیری کند.
در زمان ارسال درخواست برای عنوان داروی بیماری نادر در اتحادیه اروپا، آزمایشات بالینی با این دارو در کودکان مبتلا به آی ند INAD یا دیستروفی عصب آکسونال کودکان در دو مرکز تحقیقات بالینی در ایالات متحده ، که در آنجا عنوان “داروی بیماری نادر” برای اختلال عصبی مرتبط با PLA2G6 داده شده بود، جریان داشت.
مطالعه تاریخ طبیعی آی ند INAD
در حال حاضر بیماران دعوت می شوند در پروژه مطالعاتی تاریخ طبیعی دیستروفی نورواکسونال نوزادان (INAD) شرکت بنمایند.
مطالعه تاریخ طبیعی، مطالعه ای است که گروهی را که یک بیماری پزشکی یا بیماری خاص دارند یا در معرض خطر ابتلا هستند، با گذشت زمان دنبال می کند.
مطالعه تاریخچه طبیعی اطلاعات مربوط به سلامتی را جمع آوری می کند تا بفهمد چگونه شرایط پزشکی یا بیماری ایجاد می شود و چگونه می توان آن را درمان کرد. در این مطالعه آنها قصد دارند از طریق ترکیبی از سوابق پزشکی و مصاحبه با خانواده بیماران، اطلاعات مربوط به پیدایش INAD را جمع آوری کنند. هدف از این مطالعه تعریف تاریخ طبیعی INAD و نشان دادن چگونگی پیشرفت آن است. با شرکت در این مطالعه هیچ درمانی ارائه نمی شود و شرکت نمودن در آن کاملا داوطلبانه است. ممکن است شرکت کنندگان در مطالعه مستقیماً از این مطالعه بهره مند نشوند، اما اطلاعات بدست آمده از این مطالعه می تواند در طراحی آزمایشات بالینی آینده و درمان های بالقوه برای INAD مفید باشند.
اگر شما خودتان و یا کسی را می شناسید که مایل به شرکت در این مطالعه هست ، لطفا با سارا اِندمان Sarah Endemann تلفن:001- 619-206-59440 یا از طریق ایمیل sarah@retrotope.com تماس بگیرید.
مطالعات تاریخ طبیعی PLANREADY
گروه تحقیقاتی NBIA در OHSU ، دکتر سوزان هایفلیک و تیم NBIAcure، مطالعه جدیدی را با نام PLANready آماده نمودند. هدف از این مطالعه کمک به درک بهتر تاریخ طبیعی PLAN (INAD) به معنای چگونگی بروز علائم و تغییر آنها در طول زمان است. با مطالعه افراد مبتلا به PLAN ، آنها همچنین امیدوارند که مارکرهای بیماری را که می توانند در آزمایشات بالینی آینده استفاده شوند، شناسایی کنند. نشانگر بیماری هر علامت یا اندازه گیری است که به طور قابل اعتماد در یک بیماری اتفاق می افتد، با پیشرفت بیماری قابل پیش بینی می شود و با درمان موفقیت آمیز “بهتر” می شود. نشانگر بیماری می تواند یافته MRI ، سطح پروتئین در خون یا مقیاس درجه بندی برای اندازه گیری علائم یا عملکرد باشد. مطالعات تاریخ طبیعی داده هایی را ارائه می دهند که به عنوان پایه و اساس آزمایشات آینده دارویی عمل می کنند.
برای اطلاعات بیشتر لطفا به این آدرس مراجعه کنید http://nbiacure.org/our-research/in-the-clinic/planready/