La neurodégénérescence associée à la kinase pantothénate est l’une des formes les plus courantes de NBIA causée par des mutations du gène PANK2.
Le PKAN représente environ 35% de la population des NBIA. Le gène PANK2 fournit l’instruction pour la fabrication d’une enzyme appelée pantothénate kinase. La recherche actuelle étudie comment cette enzyme manquante peut endommager les cellules nerveuses et contribuer à l’accumulation caractéristique de fer dans le cerveau.
Le PKAN est généralement est classifié dans des formes classiques et/ou atypiques, en fonction de l’âge d’apparition de la maladie et de la vitesse de progression. Les caractéristiques de la maladie chez certaines personnes les placent entre ces deux catégories. Les symptômes varient en fonction de ces deux formes, de sorte qu’il en existe un large éventail de symptômes.
PKAN classique
La progression des symptômes est plus rapide. Ils apparaissent dans la petite enfance, avant l’âge de 6 ans, en moyenne vers l’âge de 3 ans. Il s’agit de problèmes de marche vers l’âge de 3 ans et plus tard de dystonie progressive et de dysarthrie, rigidité, spasticité, hyperréflexie et de signes d’extenseur d’orteil.
Ces enfants peuvent être perçus au départ comme maladroits et développer plus tard des problèmes de marche plus marqués. Finalement, les chutes deviennent plus fréquentes. Parce qu’ils ont du mal à se protéger lors des chutes, les enfants affectés peuvent avoir des blessures répétées au visage et au menton.
La dégénérescence pigmentaire de la rétine survient chez deux tiers des personnes atteintes de PKAN classique. La perte de la vision périphérique peut contribuer aux chutes et aux problèmes de marche dans les premiers stades de la PKAN. La dégénérescence rétinienne suit un cours clinique typique, avec une nyctalopie (cécité nocturne) suivie d’une perte progressive des champs visuels périphériques et parfois d’une cécité éventuelle. L’évaluation par électrorétinogramme permet souvent de détecter des changements rétiniens asymptomatiques. Les personnes dont l’examen oculaire était normal au moment du diagnostic ne développent généralement pas de rétinopathie par la suite.
L’atrophie optique ne se retrouve que chez 3 % des patients et n’a pas été observée dans le cas d’une PKAN atypique.
PKAN atypique
Dans la plupart des cas, il s’agit d’une progression lente des symptômes qui apparaissent sur plusieurs années, voire des décennies, plus tard et moins sévères que ceux du PKAN classique.
La forme atypique de PKAN apparaît généralement après l’âge de 10 ans ou dans les trois premières décennies de la vie. L’âge moyen d’apparition des symptômes est de 13 ans. Les symptômes varient d’un cas à l’autre et sont plus différents que de ceux d’une maladie à l’apparition précoce. L’incapacité de marcher survient généralement 15 à 40 ans après l’apparition des premières symptômes.
Les problèmes de mouvement sont fréquents, bien qu’ils se développent plus tard. Les patients sont souvent décrits comme ayant été maladroits pendant l’enfance et l’adolescence. Comme pour la maladie de Parkinson, il peut se produire un « gel » pendant la marche, en particulier au moment de tourner un coin ou de rencontrer des variations de surface. Des tremors (mouvement de flexions-extension involontaire) ou des tremblements ont également été signalés.
La rétinopathie est rare dans la PKAN atypique.
Progression de PKAN
Le PKAN est un trouble progressif. Les personnes touchées connaissent des épisodes de détérioration rapide, qui durent souvent un à deux mois, entrecoupés de périodes de stabilité plus longues. Les raisons de cette situation ne sont pas clairement comprises.
De nombreuses personnes atteintes de la forme classique de PKAN ont besoin d’un fauteuil roulant vers le milieu de l’adolescence. La plupart perdent la capacité de se déplacer ou de marcher de manière autonome entre 10 et 15 ans après le début des symptômes, et à ce moment-là(,) elles peuvent aussi avoir suffisamment de difficultés à mâcher et à avaler pour qu’un tube d’alimentation devienne nécessaire. Une évaluation de la déglutition et des bilans alimentaires réguliers sont nécessaires pour assurer une nutrition adéquate. Lorsque la personne ne peut plus maintenir une alimentation adéquate par voie orale, une sonde de gastrostomie devient nécessaire.
À mesure que la maladie progresse, les épisodes de détresse extrême peuvent durer des jours ou des semaines. Il est particulièrement important pendant ces épisodes d’évaluer les causes de la douleur, afin de pouvoir la traiter. Il peut s’agir de saignements gastro-intestinaux occultes, d’infections urinaires et de fractures osseuses. Les personnes souffrant de PKAN sont particulièrement exposées à un risque élevé de fractures sans traumatisme apparent, en raison de l’ostéopénie et de la pression exercée sur les os longs par la dystonie.
Il convient de procéder régulièrement aux examens suivants : contrôle de la taille et du poids à l’aide de courbes de croissance appropriées afin de détecter toute détérioration de l’état nutritionnel des enfants ; évaluation des yeux ; évaluation orale des conséquences d’un traumatisme ; évaluation des capacités de marche et d’élocution.
Les patients sont exposés à un risque de décès prématuré. Toutefois, la durée de vie varie d’un patient à l’autre. Avec l’amélioration des soins médicaux, un plus grand nombre de personnes touchées vivent jusqu’à l’âge adulte.
Les symptômes de la PKAN classique
- La dystonie progressive, un trouble du mouvement qui provoque une contraction et un spasme involontaire des muscles, est toujours présente et constitue généralement une manifestation précoce. La dystonie de la tête et des membres est fréquente et peut entraîner des traumatismes récurrents de la langue, nécessitant dans certains cas extrêmes une extraction dentaire complète (de la bouche entière), ou des fractures osseuses dues à la combinaison d’un stress osseux extrême et de l’ostéopénie. La dystonie peut entraîner des difficultés de déglutition et une mauvaise alimentation. Ces effets secondaires sont plus susceptibles de provoquer une mort prématurée que le processus neurodégénératif primaire.
- Spasticité
- Dysarthrie difficultés d’élocution
- Rigidité
- Choréoathétose, mouvements involontaires combinant la chorée (contractions migratoires irrégulières) et l’athétose (torsion et courbure)
- Retinopathy la dégénérescence pigmentaire de la rétine est fréquente
Les symptômes de la PKAN atypique ou de la PKAN tardive
Des symptômes sont plus variables que la PKAN classique et apparaissent après l’âge de 10 ans. On observe des troubles importants de la parole et plus fréquemment des symptômes psychiatriques, ainsi qu’une progression plus lente de la maladie.
- Palilalie Répétition de mots ou de phrases
- Tachylalia Discours rapide
- Dysarthrie Difficultés d’élocution, en mal de mots
- Symptômes psychiatriques Comportement impulsif, des accès de violence, la dépression et des sautes d’humeur rapides.
Troubles du mouvement
- Parkinsonisme similaire à celui rencontré chez les patients atteints de Parkinson, comme le gel pendant la marche, les tremblements, les tremors
- La dégénérescence de la rétine moins fréquente
Diagnostic et tests pour la PKAN classique et la PKAN atypique
Les troubles du mouvement apparaissent entre la première et la troisième décennie de la vie.
- Dysarthrie Difficultés d’élocution, en mal de mots
- La Spasticité
- Choréoathétose
- Parkinsonisme
- Hyperreflexie
- Babinski reflex signes d’extenseur de l’orteil, reflex plantaire du pied (extenseur reflex d’orteil en stimulant la plante du pied) indication précoce d’une lésion du tractus corticospinal implication qui est responsable de la transmission des impulsions du cerveau à la moelle épinière
- Changement de démarche Perte de la mobilité
- Rétinopathie pigmentaire ou atrophie du nerf optique
- Handicap intellectuels et de développement principalement chez les enfants en bas âge présentant une apparition très précoce de la maladie
- Saizures crises épileptiques sont rares
- IRM (imagerie par résonance magnétique) du cerveau pondéré en T2, montre le signe de « l’œil de tigre ». La zone sombre a un point très lumineux au centre, rarement vu dans d’autres formes de MBIA, qui indique les niveaux élevés de fer dans le cerveau. Il s’agit d’une région centrale d’hyperintensité entourée d’un bord d’hypo-intensité sur les images coronales ou transversales pondérées en T2 image du globus pallidus.
Ce signe est parfois absent dans les premiers stades de la maladie. En République dominicaine, où 21 personnes atteintes ont été diagnostiquées avec le PKAN et présentent la même mutation PANK2, il a été signalé que six personnes ne présentaient pas le signe de l’œil du tigre, malgré leurs similitudes avec d’autres membres de ce groupe.
Certains cas avec un prétendu signe de « l’œil du tigre » se révèlent être atteints de neurodégénérescence associée aux protéines de la membrane mitochondriale ou MPAN, une forme différente de NBIA qui peut ressembler au PKAN si l’on compare les scanners.
- Tests génétiquesl’identification des variantes pathogènes du biallélique PANK2 par des tests de génétique moléculaire confirme le diagnostic.
- L’anamnèse familiale compatibles avec l’héritage autosomique récessif, y compris la consanguinité.
Évaluations de la progression de la maladie
L’étendue de la maladie peut être établie par
- Examen neurologique pour la dystonie, la rigidité, la choréoathétose et la spasticité, y compris l’évaluation de la marche et de la parole
- Examen des yeux pour détecter les signes de rétinopathie et d’atrophie optique
- Retard de développement
TRAITEMENT
La dystonie le symptôme le plus débilitant et le plus pénible de la maladie peut être traité par
- Botox injecté par voie intramusculaire
- Baclofène oral ou intrathécal
- Trihexyphénidyl oral
- DBS stmulation du cerveau profond
La Physiothérapie et ergothérapie pour les personnes qui ne présentent que des symptômes légers pour maintenir la mobilité des articulations. L’orientation vers des aides adaptées (rollateur, fauteuil roulant) pour les anomalies de la marche,
Orthophonie et/ou appareils de communication assistée
Tests ophtalmologiques
Prévention des complications secondaires
- Extraction dentaire complète de la bouche lorsque la dystonie orobuccolinguale sévère entraîne des morsures récurrentes de la langue
- Alimentation adapté ou par sonde gastrique si nécessaire
Surveillance
Évaluation des causes traitables de la douleur lors d’épisodes de détresse extrême, surveillance de la taille et du poids ; évaluation ophtalmologique de routine ; évaluation orale en cas de traumatisme, évaluation des capacités de déambulation et d’élocution, évaluation de l’alimentation et de la nutrition
Traitements en cours d’investigation
Chélation du fer
Le défériprone (Ferriprox®) traverse la barrière hémato-encéphalique et élimine le fer des cellules du cerveau.
Un essai clinique international de deux ans et demi est maintenant terminé et les résultats sont publiés. Dans l’ensemble, le défériprone a été bien toléré, a réduit l’accumulation de fer dans le cerveau et a ralenti la progression de la maladie chez un nombre important de patients recrutés dans cet essai clinique. Par conséquent, le défériprone est proposé pour traiter la neurodégénérescence associée à l’accumulation de fer dans le cerveau, ce qui présente actuellement certains avantages pour ces patients.
Pantothénate et dérivés du pantothénate
- La possibilité de l’existence d’une activité enzymatique chez certaines personnes atteintes de PKAN soulève la possibilité d’un traitement à l’aide de pantothénate à forte dose, le substrat de l’enzyme PANK2. Le pantothénate n’a pas de toxicité connue chez l’homme. Des doses orales élevées d’acide pantothénique ou de pantothénate de calcium (≤10 g/jour pendant plusieurs semaines) ne semblent pas être toxiques pour l’homme. Nous ne savons pas encore dans quelle mesure la supplémentation en pantothénate est efficace pour améliorer les symptômes. Certaines personnes présentant une évolution atypique de la maladie ont signalé des améliorations anecdotiques de la dysarthrie, d’un déséquilibre de la démarche et d’un sentiment de bien-être lors de la prise de pantothénate.
Des études cliniques sont en cours pour étudier le potentiel d’une forme de pantothénate, qui est la pantéthine et ses dérivés, pour traiter la PKAN. Des études sur les mouches à fruits montrent que lorsque la pantéthine est fournie dans leur alimentation, elles vivent plus longtemps et ont un taux de déclin du système nerveux plus faible.
Dans le cadre d’une subvention accordée par l’NBIA Disorders Association, le Dr Ody Sibon du Centre médical universitaire de Groningen, aux Pays-Bas, a étudié les dérivés de la pantéthine pour voir s’ils sont plus stables dans le système digestif et le sang humain. Voir NBIAcure/ CoAZ clinical trial et « Spoonbil Foundation ».
CoA therapeutics small molecules
La coenzyme A (CoA) joue un rôle crucial dans le métabolisme énergétique et elle est impliquée dans un grand nombre de troubles, y compris des maladies ultra rares comme la neurodégénérescence associée à la pantothénate-kinase, ou PKAN. Le BBP-671 est une nouvelle approche de petite molécule conçue pour moduler les niveaux de Coenzyme A (CoA) en s’appuyant sur les recherches récentes concernant la voie de synthèse de la CoA. Si la PanK2 est inactivée chez les patients atteints de PKAN, d’autres isoformes connues sous le nom de PanK1 et PanK3 sont toujours actives. La compagnie « BridgeBio » respectivement « CoA thérapeutiques » mène actuellement des études pré cliniques pour lancement d’un premier essai sur l’homme. Voir le site web de la CoA Therapeutics.
TM3
Dans le cadre de la subvention de l’Union européenne pour 2011-2015 intitulée « Traiter la neurodégénérescence associé au fer chez l’enfant », ou TIRCON, certaines dérivés de la pantéthine ont été identifiés comme un traitement possible de la PKAN. Pour plus d’informations sur TIRCON et les essais cliniques pour le PKAN, veuillez consulter le site Tircon.
Imagerie du cerveau des chercheurs de l’Oregon Health & Science University mènent une étude d’imagerie cérébrale pour explorer le flux sanguin cérébral, appelé perfusion, dans la PKAN. Ils espèrent obtenir de nouvelles informations sur l’évolution de la maladie.
Génétique
Le PKAN est héréditaire et est appelé trouble autosomique récessif. Lorsqu’une copie d’un gène récessif présente une modification (mutation), la personne devrait toujours avoir une santé normale. Cette personne est appelée un porteur.
Les maladies récessives ne surviennent que lorsque les deux parents sont porteurs de la même maladie et transmettent leurs gènes modifiés à leur enfant.
Il existe
25 % de chances que deux porteurs aient un enfant atteint,
50% que le couple ait un enfant qui est également porteur
25% de chances que l’enfant n’ait pas la mutation génétique.
Le test de porteur pour les parents à risque et le test prénatal peuvent être obtenus si les deux mutations responsables de la maladie ont été identifiées chez un membre de la famille touché.
Les méthodes de test génétique moléculaire sont les suivantes
- Singel-gene test monogénique, L’analyse de la séquence de PANK2 est effectuée en premier lieu et suivie d’une analyse de délétion/duplication ciblée par gène si un seul ou aucun variant pathogène n’est trouvé.
- Panel test multigène, qui comprend PANK2 et d’autres gènes d’intérêt
- WES Whole Exome Sequencing ou des tests génomiques plus complets (lorsqu’ils sont disponibles) comprenant le séquençage des exomes et le séquençage du génome peuvent être envisagés. Ces tests peuvent fournir ou suggérer un diagnostic qui n’avait pas été envisagé auparavant (par exemple, la mutation d’un ou de plusieurs gènes différents qui entraîne une présentation clinique similaire).
Tests prénataux
Si les mutations pathogènes ont été identifiées dans la famille, le diagnostic prénatal des grossesses peut être effectué par l’analyse de l’ADN extrait des cellules fœtales lors d’une amniosyntèse (généralement effectuée à la 15e ou 18e semaine de gestation) ou d’un prélèvement de villosités choriales (généralement effectué à la 10e ou 12e semaine de gestation).
Le diagnostic génétique préimplantatoire peut être une option lorsque les mutations responsables de la maladie ont été identifiées.