La neurodégénérescence associée aux protéines de la membrane mitochondriale est causée par des mutations du gène C19orf12 (chromosome 19 cadre ouvert de lecture 12). On pense que ce gène joue un rôle dans le métabolisme des acides gras. Le MPAN est l’une des principales formes de NBIA et présente des symptômes cliniques distinctifs qui le différencient des autres formes de NBIA.

Il se caractérise au début pendant l’enfance et jusqu’au début de l’âge adulte par des modifications de la démarche (dues à une spasticité plus importante que la dystonie et une faiblesse des muscles causée par une neuropathie axonale motrice) suivies d’une parésie spastique progressive, d’une dystonie, d’anomalies neuropsychiatriques (trouble mental dû à une maladie du système nerveux) et chez la grande majorité des personnes atteintes de MPAN d’atrophie du nerf optique et, contrairement à la plupart des autres formes de NBIA, d’un déclin cognitifs progressive.

La plupart des personnes atteintes sont encore capables de marcher lorsqu’elles atteignent l’âge adulte. Les signes psychiatriques sont fréquents, notamment un comportement impulsif ou compulsif, la dépression et de fréquents changements d’humeur.

Symptômes

La maladie commence à apparaître généralement pendant l’enfance jusqu’au début de l’âge adulte, mais aussi jusqu’à l’âge de 30 ans

Les symptômes les plus courants sont les difficultés d’élocution et de démarche, l’atrophie optique, la spasticité et la dystonie généralisée et le parkinsonisme.

Difficultés de marche Elles constituent généralement le premier symptôme

Spasticité Problèmes musculaires précoces (muscles raides/rigides), parfois suivie d’une parésie flasque (tonus musculaire faible ou réduit)

Paraparésie spastique Réflexes tendineux exagérés, hypertonie musculaire (tonus musculaire élevé qui entraîne une raideur, les membres inférieurs sont touchés plus tôt et de manière plus importante)

Signe de Babinski (Réflexe plantaire) : Lorsque la plante du pied est frottée avec un objet contondant, le gros orteil fléchit anormalement vers le haut

Dystonie (contraction et spasmes musculaires involontaires), souvent au niveau des mains et des pieds, Elle peut également être plus généralisée

Changements neuropsychiatriques (de nombreux types ont été signalés) Labilité émotionnelle (changements imprévisibles des émotions), dépression, anxiété, impulsivité, compulsions, hallucinations, persévération exagérée des comportements habituels, inattention, hyperactivité

Le déclin cognitif (mental) peut évoluer vers une démence plus importante au stades ultérieurs de la maladie

L’atrophie optique (détérioration du nerf qui relie l’œil au cerveau) commence généralement pendant l’enfance

Dysarthrie (problèmes d’élocution) Difficulté à utiliser ou à contrôler les muscles de la bouche, de la langue, du larynx ou des cordes vocales qui servent à produire la parole. Cela peut rendre la parole d’une personne difficile à comprendre de plusieurs façons différentes, notamment par le bégaiement, des bredouillements ou un discours mou ou râpeux

Dysphagie (difficulté à avaler)

Parkinsonisme (symptômes similaires à ceux de la maladie de Parkinson) Il se développe généralement plus tard dans la maladie, à l’âge adulte, Bradykinésie (exécution lente des mouvements), Rigidité (raideur), Tremblements (secousses), Instabilité posturale (perte d’équilibre qui provoque une instabilité)

Le trouble du comportement REM du sommeil, rythme du sommeil paradoxal perturbé a rarement été signalé

Incontinence intestinale / vésicale (perte de contrôle de l’intestin / de la vessie). Certaines personnes développent une incontinence au début de la maladie

Diagnostic

Un examen oculaire et une IRM du cerveau (pondéré en T2) qui montre une accumulation de fer dans le globus pallidus et la substantia nigra sont les clés du diagnostic du MPAN.

En général, tous les groupes d’âge connaissent un déclin des capacités cognitives qui évolue vers la démence, des anomalies neuropsychiatriques importantes et des problèmes de mouvement causés par des anomalies des cellules nerveuses. Des études révèlent une perte de cellules nerveuses, des dépôts de fer importants et des axones anormaux (une partie des cellules nerveuses) appelés corps sphéroïdes, dans les noyaux gris centraux. Les neurites de Lewy, qui sont des amas anormaux de protéines qui se développent à l’intérieur des cellules nerveuses, sont présents dans le globus pallidus, et les corps de Lewy et les neurites (alpha-synuclein) sont répandus dans d’autres régions du mésencéphale et dans des régions du globus pallidus appelées le corps strié.

IRM Imagerie par résonance magnétique

Les anomalies les moins courantes de l’IRM sont les suivantes :

Test génétique est confirmé par l’analyse du gène C19orf12 pour trouver les mêmes changements sur les deux chromosome 19 (homozygotes) dont on parle dans des cas de maladie récessive. En 2019, il y’a des cas de la maladie MPAN dominante où le changement sur un des deux chromosomes de ce gène provoque exactement la même maladie.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6625130/

Au moins une modification du gène C19orf12 est trouvée par l’analyse de la séquence d’ADN chez environ 95 % des individus.

Parfois, un individu présentant les signes et les symptômes du MPAN n’aura qu’une seule modification du gène C19orf12 identifiée, voire aucune. Cela peut se produire parce que le test génétique n’est pas parfait et présente certaines limites. Cela ne signifie pas que la personne n’a pas de MPAN ; mais il n’existe pas encore la technologie permettant de trouver le changement de gène caché. Dans ces cas, il devient très important de demander à des médecins expérimentés dans le domaine du MPAN d’examiner très attentivement l’IRM et les symptômes de la personne pour être aussi sûr que possible du diagnostic.

Gestion

Comme il n’existe pas de soins standard, une équipe de professionnels médicaux qui préconise des traitements en fonction des symptômes actuels est recommandée.

En bref, les prestataires de soins médicaux peuvent également chercher à gérer la maladie en effectuant des examens réguliers des yeux, ainsi que des tests neurologiques pour la dystonie, la spasticité et le parkinsonisme. Cela peut inclure l’évaluation de la capacité de la personne affectée à marcher et à parler en vue d’une éventuelle thérapie physique, occupationnelle et/ou orthophonique. Les symptômes neuropsychiatriques peuvent nécessiter un traitement par un psychiatre.

Évaluation de l’étendue de la maladie

Thérapies pour gérer la dystonie

Thérapie pour gérer le parkinsonisme

Les symptômes du parkinsonisme et de la dystonie peuvent être traités avec les mêmes médicaments que ceux utilisés dans la maladie de Parkinson. Le traitement par des agonistes de la dopamine (comme la lévodopa) doit être entamé et suivi avec soin. Au début, la dose est augmentée progressivement, jusqu’à ce que le patient et le médecin sentent que les symptômes sont sous contrôle. Pendant la prise de médicaments dopaminergiques, les personnes doivent être régulièrement surveillées pour détecter les effets neuropsychiatriques indésirables, les symptômes psychiatriques et l’aggravation du parkinsonisme.

Il est fréquent que les personnes réagissent au début clairement positivement aux agonistes de la dopamine, mais cette réaction tend à être de courte durée et est rapidement suivie par le développement de fluctuations motrices et de dyskinésies (mouvements non désirés). Malgré ces effets secondaires, le traitement par les agonistes de la dopamine est souvent poursuivi, car les personnes concernées tirent généralement des bénéfices du médicament pendant un certain temps, tandis que les dyskinésies devraient diminuer après l’arrêt du traitement.

Même après qu’un diagnostic a été posé et que les traitements appropriés ont été décidés, il est recommandé de poursuivre la surveillance à long terme pour diminuer l’impact des symptômes MPAN et augmenter la qualité de vie.

Surveillance à long terme du MPAN

La surveillance des personnes recevant des médicaments dopaminergiques pour le parkinsonisme pour :

Examens de routine des yeux

Génétique

Le MPAN est une maladie héréditaire et dans la plupart des cas, autosomique récessive. Les maladies récessives ne surviennent que lorsque les deux parents sont porteurs de la même maladie et qu’ils transmettent ensuite leurs gènes modifiés à leur enfant, ce qui entraîne deux mutations à l’origine de la maladie. Lorsqu’une copie d’un gène récessif présente une modification (mutation), la personne devrait toujours avoir une santé normale. Cette personne est appelée un porteur récessif. Statistiquement:

Il y a 25%que deux porteurs aient un enfant atteint et

Il y’a 25% que les parents aient un enfant porteur et

Il y’a 25% que l’enfant ne reçoive pas la mutation du gène.

Le dépistage des porteurs pour les parents à risque et les tests prénataux pour les grossesses peuvent être effectués, si les deux mutations pathogènes ont été identifiées chez un membre de la famille atteint.

Le MPAN est également héréditaire dans de rares cas en tant que maladie autosomique dominante. Les personnes atteintes du gène muté dominant n’ont qu’une mutation sur un de leurs chromosomes. Ils sont appelés porteurs dominants et, si la mutation dominante est transmise à leur enfant, celui-ci sera atteint de Neurodégénérescence associée à la protéine de la membrane mitochondriale autosomique dominante (MPAN).

Mol Genet Genomic Med. 2019 Jul ; 7(7) : e00736. Publié en ligne le 13 mai 2019. doi : 10.1002/mgg3.736,PMCID : PMC6625130PMID : 31087512

Dépistage prénatal

Si les mutations pathogènes ont été identifiées dans la famille, un diagnostic prénatal peut être établi pour les grossesses à risque accru. Dans un test, l’ADN est extrait des cellules fœtales obtenues par amniocentèse, généralement à la 15e ou 18e semaine de gestation, et analysé. On peut aussi prélever des échantillons des villosités choriales, ces minuscules projections en forme de doigt sur le bord du placenta, généralement à la 10e ou 12e semaine de gestation.

Le dépistage des embryons, connu sous le nom de diagnostic génétique préimplantatoire, peut être une option pour certaines familles dans lesquelles les mutations responsables de la maladie ont été identifiées.

PROGRESSION

La progression du MPAN est généralement lente, avec une survie jusqu’à l’âge adulte. Cependant, de rares individus présentant une apparition soudaine à l’âge adulte et une progression rapide ont été signalés. Les personnes atteintes de MPAN apprennent à marcher et sont généralement mobiles jusqu’au début de l’âge adulte.

Les stades finaux du MPAN sont caractérisés par une démence progressive, la spasticité, la dystonie et le parkinsonisme. La limitation de la parole, la perte de poids et l’incontinence intestinale et/ou vésicale sont également courantes. L’espérance de vie moyenne varie pour les personnes atteintes de MPAN, mais, grâce aux améliorations des soins médicaux, les personnes les plus touchées vivent maintenant bien jusqu’à l’âge adulte. Les complications secondaires, comme la pneumonie par aspiration ou d’autres infections, sont la cause la plus fréquente de décès.

La recherche sur MPAN

Après la découvert des mutation sur le gène C19orf12 (https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fgene.2015.00185/full), un modèle animal du laboratoire pour étudier la maladie a été développé, ainsi que developer des stratégies de traitement pour les patients (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3931782/).

En mai 2016 Grâce à une bourse d’étude post-doctorale accordée par l’NBIA Suisse, plus que 150 FDA Médicaments approuvé et de suppléments alimentaires ont été testés dans le cadre d’un projet de recherche intitulé « stratégie de traitement pour les patients MPAN » par le Dr. Arcangela Iuso sous la direction du Professeur Holger Prokisch à Helmholtz Institut für Human Genetik/ TUM Technische Universität Munich, Allemagne.

Mai 2018, une deuxième bourse d’études a été accordé au même Institut au Dr. Arcangela Iuso pour diriger la thèse de PHD de Mme Enrica Zanuttigh.

14 « positives hits » (testé positivement sur les larves de mouches drosophila portant les mutations génétiques et affectés par MPAN), découverts lors du précédent projet financé par l’NBIA suisse, vont être validés sur les MPAN drosophila adulte qui portent les mutations et causent les symptômes de la maladie.

Ces 14 molécules actives ont été testées in vitro sur les protéines recombinantes de ce gène C19orf12 avec des résultats assez prometteurs par le Dr. Ana Messias du groupe de recherche à l’institut Sitructuktur Molekular Biologie de TUM/ Munich.

Une patente prévue et est en préparation sur ces découvertes.

Une fois ces expériences terminées un ou plusieurs médicaments/suppléments seront sélectionnés pour un essai clinique.

En même temps, grâce aux efforts soutenus de NBIA suisse, les données de 62 patients MPAN stockées dans le « NBIA International Patients Registry » sont en train d’être analysées avec, en tout cas, les données de plus de 20 patients russes et aussi plus de 20 nouveaux patients polonais. Une fois l’analyse de ces données terminée, le « MPAN Natural History » (l’histoire naturelle de la maladie MPAN) est prévue pour une publication en 2021.

La collaboration étroite avec la NBIA Polska au développement de « MPAN Scale », utile pour mesurer les symptômes au cours de la maladie, a été développé par Dr. Marta Skowrońska à Varsovie en Pologne où se trouve le plus grand nombre des patients MPAN diagnostiqués aujourd’hui. Une fois le « MPAN Scale » validé, sa publication est prévue pour 2021.

Nous espérons qu’un essai clinique va aboutir à un meilleure traitement des patients MPAN ou, au moins va ouvrir un meilleur chemin pour une cure définitive.

Les autres stratégies de traitement pour MPAN seront la thérapie génique et les thérapies cellulaires. Ces deux voies sont en cours d’évaluation par Dr. Miguel Esteves et Dr. Lorenz Studer.