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Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation

BPAN

Beta-propeller Protein-Associated Neurodegeneration, le trouble NBIA le plus courant, est causée par des mutations dans le gène WDR45, situé sur le chromosome X. Elle se caractérise chez les enfants typiquement par des retards de développement et de la déficience intellectuelle, un comportement anormal avec des signes semblable au syndrome de Rett, des crises d’épilepsie, des comportements anormaux souvent similaires aux troubles du spectre autistique, des troubles du langage, comme l’absence ou la limitation du langage expressif, des dysfonctionnements moteurs. Les enfants sont généralement maladroits et ont une démarche large ou ataxique. Certains n’apprennent jamais à marcher ; d’autres qui réussissent à marcher finissent par devenir non ambulatoires. La motricité fine est également altérée. Certains ont également une utilisation limitée de leurs mains (rappelant le syndrome de Rett), ce qui peut contribuer à des déficiences fonctionnelles telles que la difficulté à s’habiller et à utiliser des ustensiles. [Hayflick et al. 2013, Nishioka et al. 2015].

Les personnes affectées ont un retard de développement global pendant l’enfance, avec des gains moteurs et cognitifs lents. Cependant, à l’adolescence ou à l’âge adulte, les différentes crises épileptiques ont tendance à se résorber ou à devenir moins importantes, alors que les patients connaissent un début soudain de déclin cognitif (démence) et des troubles du mouvement, dystonie et Parkinsonisme progressifs.

Jusqu’à présent, toutes les personnes touchées signalées ont été des cas uniques (une seule personne atteinte dans une famille). Ce qui indique que les mutations sont nouvelles ou spontanées ou de novo. La majorité des patients sont de sexe féminin, ce qui suggère que les mutations sont probablement mortelles chez la plupart des mâles. Les symptômes et leurs développements dépendent de chaque individu et des mutations qu’ils portent.

SYMPTÔMES

Les symptômes de BPAN apparaissent généralement dès la petite enfance. Les symptômes les plus courants sont les suivants:

C’est le premier changement qui est remarqué habituellement. Il pourrait aussi être un retard de développement global. Le langage expressif est affecté de manière significative et les enfants utilisent généralement peu ou pas de mots

– Tremblements (tremor)

– Bradykinésie (mouvements lents)

– Rigidité (raideur)

– Instabilité posturale (perte d’équilibre qui cause l’instabilité)

– Dystonie (contraction musculaire involontaire et spasmes)

– Congélation de la marche (congélation pendant la marche)

– Spasticité (muscles raides et rigides)

– Comportements caractéristiques et stéréotypies mouvements répétitifs et rythmiques et absence de mouvements intentionnels des mains.

– Sommeil anormal, bruxisme au réveil

– Troubles caractéristiques du spectre autistique

– Diminution de la réponse à la douleur [Haack et al. 2012, Hayflick et al. 2013, Ohba et al. 2014, Khalifa & Naffaa 2015].

Toutefois, contrairement aux personnes atteintes du syndrome de Rett, celles qui présentent un BPAN ne semblent pas avoir une tête de petite taille.

DIAGNOSTIC

Aucun critère de diagnostic formel n’a été publié pour la neurodégénérescence associée à la protéine bêta-propeller (BPAN). Le BPAN doit être suspecté chez un individu présentant les résultats cliniques, IRM et génétique.

Une IRM produit une image du corps créée à l’aide d’un champ magnétique et d’un ordinateur. La technologie utilisée en IRM est différente de celle d’une radiographie, et n’est pas associée à l’exposition aux rayonnements. L’IRM est indolore et est même considérée comme sûre pendant la grossesse. Parfois, l’IRM est pratiquée sur l’ensemble du corps, mais le plus souvent un médecin demande une IRM d’une partie particulière du corps. Généralement, la première indication d’un diagnostic BPAN est la preuve d’une accumulation de fer dans le cerveau lors d’une IRM cérébrale. Les IRM T1 et T2 sont nécessaires pour le diagnostic du BPAN.

Les résultats de l’IRM pour le BPAN sont les suivants :

Une IRM effectuée au début de la progression de BPAN peut sembler normale ou ne montrer qu’une atrophie cérébrale non spécifique. Le fer peut ne pas apparaître avant le début de l’âge adulte.

Évaluation de l’’étendue de la maladie

Après le diagnostic il est recommandé aux personnes atteintes de BPAN d’obtenir les évaluations suivantes, afin de déterminer l’étendue de leur maladie pour choisir le traitement adéquat:

– EEG, y compris l’EEG du sommeil

– Évaluation de la fonction motrice, de la marche, de la parole/du langage et de la déglutition

Traitement

Il n’existe pas de traitement standard pour le BPAN. Les patients sont pris en charge par une équipe de professionnels de la santé qui recommandent des traitements en fonction des symptômes actuels.

La dystonie. Les thérapies pour la gestion de la dystonie varient en termes de méthode et de taux de réussite et peuvent être les suivantes:

Médicaments pour gérer le parkinsonisme

Les symptômes du parkinsonisme peuvent être traités avec les mêmes médicaments que ceux utilisés dans la maladie de Parkinson. Le traitement par des agonistes de la dopamine (comme la lévodopa) doit être initié et surveillé de près. Au début la dose est augmentée graduellement, jusqu’à ce que le patient et le médecin sentent que les symptômes sont sous contrôle. Pendant la prise de médicaments dopaminergiques il faut surveiller régulièrement les effets neuro psychiatriques indésirables, les symptômes psychiatriques et l’aggravation du parkinsonisme. Les médicaments pour Parkinson sont souvent très bénéfiques à court terme. Cependant, cela ne dure généralement que quelques années et est souvent limité par le développement de dyskinésies (un effet secondaire courant qui crée des mouvements non désirés).

Traitement des crises/crampes adapté à l’individu pouvant inclure des médicaments antiépileptiques (AED), un régime cétogène et/ou une stimulation du nerf vague.

La surveillance

Même après qu’un diagnostic a été posé et que les traitements appropriés ont été choisis, il est recommandé de poursuivre la surveillance à long terme pour diminuer l’impact des symptômes BPAN et améliorer la qualité de vie. Les contrôles sont souvent effectués tous les trois à six mois, le suivi peut être annuel pour ceux qui sont plus stables.

– Monitoring de la taille et du poids des enfants

– Évaluation de la déglutition et évaluations régulières du régime alimentaire

– Assurer une nutrition adéquate avec des compléments de fibres et/ou des ramollissants de selles pour traiter la constipation, qui est probablement causée par une combinaison d’immobilité, de régime alimentaire et de médicaments

– Prévenir l’aspiration

– Placement du tube de gastrostomie PEG (au besoin) et

– Autres mesures nécessaires. Une hygiène pulmonaire régulière pour gérer le risque de complications pulmonaires ; une trachéotomie comme indiqué lorsque les sécrétions sont difficiles à gérer

– Évaluations d’autres risques

PROGRESSION

Chez la plupart des individus, le retard de développement et la déficience intellectuelle apparaissent pour la première fois dans l’enfance. Une fois qu’ils atteignent l’adolescence ou le début de l’âge adulte, les patients commencent souvent à régresser et ne peuvent pas retrouver les compétences qu’ils ont perdues. L’espérance de vie moyenne varie pour les personnes atteintes de BPAN, mais, en raison de l’amélioration des soins médicaux, un plus grand nombre de personnes touchées vivent maintenant bien au-delà de l’âge moyen.

GÉNÉTIQUE

Le corps humain est composé de millions de cellules. À l’intérieur de chaque cellule il y a une structure appelée ADN, qui est comme un manuel d’instructions. L’ADN contient des étapes détaillées sur la façon dont toutes les parties du corps sont assemblées et comment elles fonctionnent. Cependant, l’ADN contient trop d’informations pour tenir dans un seul « livre », de sorte qu’il est emballé en plusieurs volumes appelés chromosomes. Les humains ont typiquement 46 chromosomes totaux qui sont organisés en 23 paires. Il y a deux copies de chaque chromosome, parce que nous recevons une série de 23 chromosomes de notre mère biologique et l’autre série de 23 de notre père biologique. Les chromosomes 1-22 sont appelés autosomes et la dernière paire est appelée chromosomes sexuels, parce qu’ils déterminent le sexe d’une personne. Les femelles ont deux chromosomes X et les mâles un X et un Y.

Si l’ADN est le livre d’instructions du corps et qu’il est stocké dans plusieurs volumes (appelés chromosomes), alors les gènes sont les chapitres individuels de ces livres. Les gènes sont de petits morceaux d’ADN qui régulent certaines parties ou fonctions du corps. Parfois plusieurs gènes (ou chapitres) sont nécessaires pour contrôler une fonction. D’autres fois, un seul gène (ou chapitre) peut influencer plusieurs fonctions. Puisqu’il y a deux copies de chaque chromosome, il y a aussi deux copies de chaque gène. Dans certaines paires de gènes, les deux copies doivent être exprimées (ou activées) pour qu’ils puissent faire leur travail correctement. Pour les autres paires de gènes, une seule copie doit être exprimée.

Lorsqu’une seule cellule du corps humain se divise et se réplique, son ADN est également répliqué. Ce processus de réplication est généralement très précis, mais parfois le corps peut faire une erreur et créer une  » typo  » (ou mutation). Tout comme une erreur dans un livre, une mutation dans l’ADN peut être imperceptible, inoffensive ou grave. Une mutation aux conséquences graves peut entraîner le développement incorrect d’une partie du corps ou le dysfonctionnement d’une fonction particulière.

Dans le cas des troubles de l’NBIA, la modification de certains gènes amène une personne à développer un type particulier de l’NBIA. Les changements dans ces gènes de l’NBIA mènent aux groupes de symptômes que nous observons, bien que nous ne comprenions pas encore comment les gènes modifiés causent plusieurs de ces groupes de symptômes chez les patients. Seules les mutations dans le WDR45 gène sont connues pour causer BPAN. La tâche principale du WDR45 est de dire aux cellules de l’organisme comment fabriquer une protéine appelée WIPI-4, qui est impliquée dans le processus d’autophagie ou l’usine de recyclage de nos cellule (les cellules décomposent leurs propres composants afin de recycler les pièces). Il n’est pas encore clair pour nous de quelle façon une diminution de cette protéine finit par entraîner une accumulation de fer dans le cerveau.

Bien que BPAN soit une maladie génétique et que le gène WDR45 semble fonctionner selon un modèle dominant lié au chromosome X, il n’est généralement pas hérité d’un parent. Pour comprendre l’hérédité et la variabilité observées chez les personnes atteintes de BPAN il faut d’abord comprendre l’inactivation X et le mosaïcisme.

X-inactivation

Le gène WDR45 est situé sur le chromosome X. Les personnes de sexe féminin ont deux chromosomes X, et donc deux copies du gène WDR45. Les mâles, en revanche, ont un chromosome X et un chromosome Y, et une seule copie du gène WDR45. Comme les femelles ont un chromosome X « extra » par rapport aux mâles, leurs cellules n’utilisent qu’une copie et l’autre est « éteinte ». C’est ce qu’on appelle l’inactivation X. Les mâles n’ont qu’un X, donc ils n’ont pas besoin d’inactivation X, et ils utilisent leur chromosome X unique dans chaque cellule.

Cela signifie qu’une femelle avec BPAN aurait des cellules dans lesquelles le gène WDR45 avec la mutation est « éteint » et d’autres dans lesquelles la copie de travail du gène est « éteinte ». Ce processus est aléatoire et varie d’une cellule à l’autre. Certaines femmes souffrant de BPAN peuvent présenter des symptômes plus légers parce qu’elles ont plus de cellules où la mutation WDR45 a été « désactivée » (inactivée). Par contre, les mâles n’ont qu’un seul chromosome X. Si leur seule copie du gène WDR45 présente une mutation, celle-ci sera toujours activée et ils présenteront des symptômes BPAN. C’est pourquoi la plupart des mâles atteints de BPAN sont probablement à l’origine d’une fausse couche en début de grossesse ou présentent des symptômes plus graves que les femmes à la naissance.

Mosaïcisme

Dans de rares cas, les hommes et les femmes atteints de BPAN ont un niveau relativement élevé de fonction, une maladie bénigne ou légère. Ces individus peuvent avoir deux types de cellules dans leur corps : certaines avec une mutation WDR45 et d’autres sans. Cela se produit lorsqu’un spermatozoïde et un ovule normaux se réunissent au moment de la conception, mais lorsque les cellules commencent à se diviser une mutation se produit dans le gène WDR45. Avoir deux populations de cellules comme celles-ci s’appelle « mosaïcisme ». Le rapport des cellules avec ou sans mutation dépend du stade de développement et de la division cellulaire à laquelle la mutation s’est produite.

Les parents d’enfants atteints de BPAN peuvent également présenter des mosaïques sans présenter eux-mêmes des symptômes de BPAN. Certains parents peuvent avoir des mosaïques dans tout leur corps, ce qui peut être démontré par des tests sanguins ou cutanés. D’autres ont un type très spécifique appelé mosaïque gonadique, où nous croyons que seulement une partie des spermatozoïdes ou des ovules ont un changement génétique, mais nous ne pouvons pas le trouver ailleurs dans le corps. On se méfie de la mosaïque ou de la mosaïque gonadique lorsqu’un couple en bonne santé a plus d’un enfant atteint de BPAN, ce qui a été signalé à plusieurs reprises dans la littérature. Maintenant que nous avons passé en revue les chromosomes sexuels, l’inactivation X et le concept de mosaïcisme, il est plus facile de comprendre comment un enfant peut naître avec BPAN :

– Le plus souvent, il s’agit d’un nouveau changement SEULEMENT chez l’enfant atteint de BPAN. Le gène WDR45 peut avoir été modifié dans le sperme ou l’ovule, ou le changement peut s’être produit pendant ou peu après la conception. En règle générale, ils sont les seuls membres de la famille à avoir un BPAN. Il est important de tester les deux parents pour être aussi sûr que possible que la mutation génétique est nouvelle.

– Rarement, un couple a plus d’un enfant avec BPAN. Lorsque cela se produit, on suppose que le changement dans le WDR45 a été hérité soit de la mère, soit du père. L’un ou l’autre parent peut avoir des mosaïques gonadiques ou des mosaïques dans d’autres tissus. Il est même possible que la mère ait une mutation WDR45 dans TOUTES ses cellules, mais l’inactivation X a désactivé cette copie du gène et cela n’a pas affecté sa santé. Parfois, nous pouvons prouver en testant des échantillons de sang parental qu’un des parents est atteint de mosaïcisme ou une copie du gène muté WDR45, ce qui nous aide à comprendre la chance d’avoir un autre enfant avec BPAN.

Tests génétiques

Le diagnostic de BPAN est confirmé par des tests génétiques du gène WDR45 pour trouver un changement génétique. Avec l’utilisation croissante des tests génomiques, les individus présentant un BPAN ont maintenant tendance à être identifiés à un âge plus précoce que ceux décrits à l’origine par Haack et al [2012].

Les tests génétiques commencent par l’analyse séquentielle et, si aucun changement génétique n’est détecté, ils se poursuivent par l’analyse de la délétion/duplication.

Il est rare qu’une personne présentant les signes et les symptômes de BPAN ne soit pas identifiée comme ayant un changement de gène WDR45. Cela peut se produire parce que le test génétique n’est pas parfait et comporte certaines limites. Cela ne veut pas dire que la personne n’a pas de BPAN ; cela signifie simplement que nous n’avons pas encore la technologie nécessaire pour trouver le changement génétique caché. Dans ces cas, il devient très important que les médecins expérimentés dans le domaine du BPAN examinent l’IRM et les symptômes de la personne très attentivement pour être aussi sûrs que possible du diagnostic.

Test prénatal

Le meilleur moment pour déterminer le risque génétique, clarifier le statut génétique et discuter de la disponibilité des tests prénataux est avant la grossesse.

Il convient d’offrir des conseils génétiques (y compris une discussion sur les risques potentiels pour la progéniture et les options de reproduction) aux parents des personnes concernées.

La banque d’ADN est le stockage de l’ADN (généralement extrait des globules blancs) en vue d’une éventuelle utilisation future. Comme il est probable que la méthodologie des tests et notre compréhension des gènes, des variantes alléliques et des maladies, s’amélioreront à l’avenir, il convient d’envisager la mise en banque de l’ADN des personnes concernées.

Une fois que la variante pathogène du WDR45 a été identifiée chez un membre de la famille touché, il est possible de procéder à un test prénatal pour une grossesse à risque accru et à un diagnostic génétique préimplantatoire pour le BPAN.

Enfin, parce que la génétique de BPAN est compliquée, il y a des recommandations à considérer après avoir eu un enfant atteint :

LA RECHERCHE

Dans ces deux institutions les échantillons biologiques et les données cliniques de tous les patients NBIA, donc aussi BPAN dans le monde, sont continuellement collectés. L’analyse de ces données servira la recherche scientifique et la recherche médicale http://tircon.eu/tircon-workpackages/wp1, wp2, wp4, tircon@med.uni-muenchen.de

Le but de cette étude est d’aider à mieux comprendre la progression de BPAN et d’identifier les marqueurs cliniques de la maladie qui peuvent être utilisés dans de futurs essais cliniques. Cette étude peut être réalisée entièrement depuis chez vous et implique la saisie d’informations tous les six mois et une prise de sang une fois par an.

Les modèles animaux du BPAN

Plusieurs projets de recherches sur BPAN ont été initiés. Le développement de la maladie peut être étudié sur différents modèles animaux.

Les deux premiers projets de souris BPAN ont été financés par des bourses octroyées par le NBIA Disorders Association, https://www.nbiadisorders.org.

– Le modèle de souris knock-out de BPAN développé par le groupe de recherche de Professeur Holger Prokisch à Munich/Allemagne 2015-2017, montre les même symptômes que chez les patients BPAN, des problèmes d’appareils locomoteurs et d’autres symptômes neurodegeneratifs et progressifs de la maladie. Dans le cerveau de ces souris et au niveau cellulaire, les signes typiques de la maladie sont aussi visibles, tels que le dysfonctionnement mitochondrial et leur nombre élevé dans les cellules, l’accumulation de fer et l’autophagie dysfonctionnelle, le grand corps sphéroïdal d’axone (pas au niveau du cœur). La phénotype de caractérisation complète est disponible à la « German mouse Clinique in Munich ».

– Le modèle développé par professeur Hong Zhang de Beijing/Chine en 2017-2018 est aussi une souris BPAN avec le gène WDR45 knock-out, mais seulement dans le système nerveux central. Il a été développé par le projet « Étude des mécanismes d’action de WDR45 dans la voie de l’autophagie et de la neurodégénérescence ». La fonction moléculaire du WDR45 dans l’autophagie a été étudiée. En inhibant la modification d’une autre protéine, à savoir l’O-GlcNAcyclation de SNAP29, il a observé les défauts d’autophagie dans les cellules présentant la mutation WDR45/45B qui pourraient être inversés. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4502681/, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7138210/

– 2021, le zébrafish (poisson) modèle du BPAN est un projet en développement du Dr. Darius Ebrahimi Fakari à la Harvard medical school, Boston, Massachusetts/ USA

Le modèle cellulaire de BPAN et le dépistage des médicaments

Les cellules souches ont été générées à partir de sept personnes atteintes de BPAN et les neurones à partir de trois. Les cellules cérébrales sont typiques de celles que l’on trouve dans le mésencéphale, l’une des régions du cerveau les plus gravement touchées par le BPAN. Ce processus permet aux chercheurs d’étudier le BPAN dans le bon contexte et de comparer des cellules cérébrales saines avec des cellules BPAN.

Les prochaines étapes consistent à s’assurer que ces molécules ou médicaments agissent également dans l’environnement plus complexe du cerveau et peuvent atteindre les régions cérébrales qui ont le plus besoin d’aide. À cette fin, l’équipe prévoit de développer des modèles tissulaires de BPAN en utilisant des modèles cellulaires tridimensionnels.

Les mécanismes à l’intérieur des cellules sont aujourd’hui mieux compris. Les médicaments les plus efficaces pourront être testés dans des essais cliniques.

Grâce à des expériences menées en parallèle, les chercheurs ont également examiné les cellules de la peau de patients atteints de BPAN et les ont comparées à celles de personnes en bonne santé. Ils ont ainsi établi que la fonction importante d’élimination des déchets et de recyclage des matières indésirables (autophagie) peut être défectueuse dans les cellules cutanées des personnes atteintes de BPAN.

Il soupçonne également que cette fonction cellulaire est encore plus importante pour la survie des cellules du cerveau. Le but est d’essayer de l’améliorer ou de corriger l’authophagie en traitant les cellules avec des médicaments disponibles qui corrigent spécifiquement ce processus.

En outre, ils vont investiguer l’impact de l’accumulation de fer sur les symptômes de la maladie.

L’équipe a observé que l’absence du gène WDR45 ne perturbe pas le processus naturel de l’autophagie, mais que les cellules porteuses de la mutation présentent des défauts dans les mitochondries, qui sont les compartiments producteurs d’énergie au sein d’une cellule. Comme d’autres patients atteints de NBIA présentent des défauts mitochondriaux, cela pourrait être commun à plusieurs maladies NBIA. Cette équipe cherche à savoir si le gène défectueux cause ou non des problèmes d’autophagie ciblant spécifiquement les mitochondries. D’autres recherches sont nécessaires pour étayer leur hypothèse et comprendre pourquoi ce défaut se produit et si son traitement serait une piste valable pour de futures thérapies.

La Dresse. Seo étudie comment une mutation du gène WDR45 chez les individus atteints de BPAN entraîne une accumulation de fer et des dommages cellulaires. Ce modèle a montré des niveaux de fer significativement élevés, ce qui suggère que le modèle imite la condition observée chez les patients atteints de BPAN.

En utilisant cette lignée cellulaire, l’équipe a vu que la perte de WDR45 a provoqué des changements significatifs dans les voies cellulaires qui régulent le fer, ce qui pourrait expliquer pourquoi le fer s’accumule dans le cerveau des personnes atteintes de BPAN.

L’équipe a également découvert que la perte de WDR45 produit des espèces d’oxygène réactives toxiques, qui sont des molécules instables pouvant facilement réagir et causer des dommages cellulaires. Cela pourrait contribuer à la neuro-dégénérescence observée chez les patients atteints de BPAN. Pris ensemble, les résultats obtenus jusqu’à présent suggèrent que les altérations des voies spécifiques du fer augmentent les niveaux de fer total, favorisant le stress oxydatif et les dommages cellulaires dans le modèle cellulaire BPAN.

L’équipe de Seo cherche des cibles moléculaires qui peuvent réduire les niveaux de fer dans le modèle cellulaire. Une fois le projet terminé, il pourrait indiquer des thérapies potentielles pour le BPAN.

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