Über NBIA

Neurodegeneration mit Eisenakkumulation im Gehirn ist eine Gruppe seltener, genetisch bedingter neurologischer Erkrankungen, die durch abnormale Ablagerungen von Eisen in dem Teil der Basalganglien gekennzeichnet sind, der Globus pallidus genannt wird.  Sie wird auch häufig in einem anderen Teil des Gehirns, der Substantia nigra, beobachtet.

Die Basalganglien sind eine neurologische Struktur, die sich tief in der Basis des Gehirns befindet und dazu beiträgt, unsere Körperbewegungen zu regulieren.

Der genaue Zusammenhang zwischen der Eisenanreicherung und den Symptomen von NBIA ist nicht vollständig geklärt. In diesem Teil des Gehirns gibt es natürlich gebundenes Eisen, aber im Gehirn von Patienten mit der NBIA-Störung gibt es überschüssiges Eisen, das dann sogar im Bild in der MRT (Magnetresonanztomographie) sichtbar ist. Bestimmte MRT-Ansichten (T-1- und T2-gewichtete Bilder) zeigen das Eisen als dunkle Regionen in diesen Gehirnbereichen.

Der Ausbruch der NBIA-Störungen kann zu jedem Zeitpunkt erfolgen, vom Säuglings- bis zum Erwachsenenalter. Das Fortschreiten der Erkrankung kann schnell oder langsam sein, begleitet auch von langen Phasen der Stabilität. Die Symptome der Krankheit sind bei verschiedenen Menschen unterschiedlich, was zum Teil auf die genetischen Unterschiede zwischen den Familien zurückzuführen ist. Außerdem können verschiedene Veränderungen in einem Gen (einschließlich Genmutation) einen schwereren oder leichteren Verlauf der Krankheit verursachen.

Die Faktoren, die den Schweregrad der Krankheit und die Geschwindigkeit des Fortschreitens beeinflussen, sind noch unbekannt. In der Regel entwickeln Betroffene mit NBIA im Verlauf der Erkrankung zunehmende Behinderungen.

Die charakteristischen klinischen Manifestationen von NBIA beziehen sich auf die reduzierte Muskelfunktion des Körpers und die fortschreitende Bewegungsstörung. Es gibt mehrere beschreibende Begriffe für die neuromuskulären Symptome, die mit allen Formen der NBIA einhergehen.

Dystonie beschreibt die Störung des normalen Muskelzustands, die zu unwillkürlichen Kontraktionen und nicht-muskulären Verkrampfungen führt, die bestimmte Körperteile in ungewöhnliche und manchmal schmerzhafte Bewegungen und Positionen zwingen können. Wenn die Dystonie die Mund- und Rachenmuskulatur betrifft, kann sie zu Sprachstörungen (Dysarthrie) führen, die sich in Sprachverlust oder unkontrollierbarem Zungenbeißen äußern können, sowie zu Schluckstörungen (Dysphagie). Die Dystonie kann das Augenlid betreffen (Blepharospasmus), was zu übermäßigem Blinzeln und unwillkürlichem Schließen der Augenlider führt, oder die Nackenmuskulatur (Torticollis).

Choreoathetose ist ein Zustand, der durch unwillkürliche, schnelle, ruckartige Bewegungen (Chorea) gekennzeichnet ist, die in Verbindung mit relativ langsamen, schlängelnden, sich windenden Bewegungen (Athetose) auftreten.

Zusätzlich kann es zu einer Steifheit in den Armen und Beinen kommen, die auf einen ständigen Widerstand gegen die Muskelentspannung (Spastizität) und eine abnorme Anspannung der Muskeln (Muskelstarre) zurückzuführen ist. Spastik und Muskelstarre beginnen meist in den Beinen und entwickeln sich später in den Armen.

Spasmen

Aufgrund des ständigen Widerstands gegen die Muskelentspannung (Spastizität) und zusätzlich zur abnormen Anspannung der Muskeln (Muskelsteifheit) kann sich der Patient in den Händen und Füßen steif fühlen. Spasmen und Muskelverspannungen gehen meist von den Beinen aus und breiten sich im nächsten Schritt auf die Arme aus.

Parkinsonismus

Dieser Zustand ist gekennzeichnet durch Zittern, Langsamkeit, Steifheit und Gleichgewichtsstörungen. Wenn die Betroffenen älter werden, können sie schließlich die Kontrolle über willkürliche Bewegungen verlieren. Muskelkrämpfe in Kombination mit verminderter Knochenmasse können zu Knochenbrüchen führen, die nicht durch ein Trauma oder einen Unfall verursacht wurden.

Visuell 

Augenerkrankungen sind das gemeinsame Merkmal von NBIA-Störungen. Die häufigsten Probleme sind:

Degeneration der Netzhaut

Die Retina ist eine dünne Membran, die den hinteren Teil des Augapfels auskleidet. Sie hilft dem Auge, ein Bild wahrzunehmen und es ins Gehirn zu senden. Bei NBIA können frühe Anzeichen einer Netzhautdegeneration schlechtes Nachtsehen oder Tunnelblick (Einschränkung des Gesichtsfeldes) sein. Die Degeneration kann schließlich zu einem erheblichen Verlust des Sehvermögens führen.

Optikus-Atrophie

Der Sehnerv  sendet die Nachrichten zwischen der Netzhaut und dem Gehirn. Der Sehnerv ist wie ein Kabel mit Tausenden von winzigen elektrischen Drähten, von denen jeder eine gewisse visuelle Information an das Gehirn weiterleitet. Wenn der Nerv beschädigt ist oder degradiert, kann das Sehen verschwommen werden, das Seiten- oder Farbensehen kann abnormal sein, die Pupille kann nicht richtig funktionieren, oder es kann eine verminderte Helligkeit in einem Auge im Vergleich zum anderen geben. Letztendlich kann die Optikusatrophie zur Erblindung führen.

Zentrales Nervensystem

Zerebrale Atrophie und Kleinhirnatrophie

Damit bezeichnet man einen allgemeinen Verlust von Zellen und Hirngewebe oder Verkleinerung des Gehirns und des Kleinhirns, was zu kognitivem Verfall und Entwicklungsverzögerungen führt.

Einige Formen der NBIA gehen mit Entwicklungsverzögerungen einher, die hauptsächlich die motorischen Fähigkeiten (Bewegung) betreffen. Obwohl bei einigen Formen der Störung ein kognitiver Verfall auftritt, bleiben das Denken, die Wahrnehmung und andere mentale Prozesse meist relativ verschont. Intellektuelle Tests können durch die Bewegungsstörung behindert werden, daher sind angepasste Methoden zur Untersuchung der Intelligenz notwendig, um festzustellen, ob kognitive Merkmale beteiligt sind.

Axonale Sphäroide oder Schwalbenschwanzaxone

Personen mit NBIA haben auch alle einen Befund in den Nervenzellen gemeinsam, der nur durch eine elektronenmikroskopische Untersuchung von Nervengewebe aus einer Biopsie nachgewiesen werden kann. Nervenzellen haben lange Fortsätze, Axone genannt, die Nachrichten von einer Nervenzelle zur nächsten übertragen. Bei NBIA werden in einigen Axonen Schwellungen beobachtet auf Grund von Ansammlungen von Zellfragmenten oder „Müll“, die sich dort nicht weiterbewegen können. Diese Anschwellungen werden als Sphäroide, Sphäroidkörper oder axonale Sphäroide bezeichnet. Bei den meisten Formen von NBIA befinden sich die Sphäroide nur in den Nerven des Gehirns und des Rückenmarks. Daher werden sie in der Regel erst bei einer Autopsie an einem Verstorbenen entdeckt.

Bei der Infantilen Neuroaxonalen Dystrophie (INAD) werden Sphäroide jedoch auch in Nerven im ganzen Körper gefunden und es kann eine Biopsie von Haut, Muskeln oder anderem Gewebe durchgeführt werden, um nach ihnen zu suchen. In einigen wenigen Fällen von MPAN wurden Sphäroide auch in peripheren Nerven gefunden.

Bis 2002 wurden alle Formen von NBIA als Hallervorden-Spatz-Syndrom bezeichnet, doch dann gaben die Forscher den verschiedenen Formen einzelne Namen, die die genetischen Merkmale der Störungen genauer widerspiegeln.

Im Jahr 2001 wurde die erste Genveränderung bei einer NBIA-Erkrankung von Dr. Susan Hayflick et. al in den Vereinigten Staaten entdeckt. Diese Genveränderung verursacht die Pantothenat-Kinase-assoziierte Neurodegeneration oder PKAN, die eine der häufigsten Formen von NBIA ist. Das Enzym ist am Stoffwechsel von Pantothenat (Vitamin B5) beteiligt.

In den letzten 20 Jahren wurden weitere Gen-Störungen entdeckt, die zu NBIA gezählt werden.

2006 wurden Veränderungen des PLA2G6-Gens entdeckt und die PLA2G6-assoziierte Neurodegeneration oder PLAN beschrieben. Infantile neuroaxonale Dystrophie oder INAD, Neuroaxonale Dystrophie NAD und die adulte Form von Dystonie-Parkinsonismus oder PLA2G6-assoziierte Dystonie-Parkinsonismus fallen unter PLAN.

2011 wurden Veränderungen des C19ORF12-Gens von Monika Hartig et. al. in Deutschland als verantwortlich für die Mitochondrial-membrane Protein-Associated Neurodegeneration oder MPAN identifiziert. Dieses Gen ist auch für zwei andere Krankheiten, SP43 und Behr-Syndrom, verantwortlich.

2012 wurden Veränderungen des WDR45-Gens von Penelope Hogarth et.al in den USA identifiziert, als verantwortlich für die Beta-Propeller-Protein-assoziierte Neurodegeneration oder BPAN, eine der häufigsten Formen von NBIA.

Neben diesen 4 häufigsten NBIA-Formen gibt noch acht weitere seltenere NBIA-Erkrankungen, die an ihren unterschiedlichen Symptomen und den zugrunde liegenden Genveränderungen erkennbar sind. Sie gleichen sich darin, dass sie in vielen Fällen eine Eisenanreicherung in einem bestimmten Bereich des Gehirns aufweisen und durch eine charakteristische, fortschreitende Bewegungsstörung. Forscher gehen davon aus, dass die Zahl der NBIA-Formen zunimmt, wenn Störungen weiterer Gene entdeckt werden.

Bei Betroffenen, die die klinischen Symptome von NBIA, aber keine genetische Bestätigung haben, wird die Krankheit als idiopathische NBIA oder NBIA unbekannten Ursprungs bezeichnet.

Von den zehn derzeit identifizierten Formen von NBIA sind alle bis auf zwei rezessiv. Da die meisten unserer Gene paarweise vorliegen (eines kommt von der Mutter und eines vom Vater), tragen wir normalerweise zwei funktionierende Kopien jedes Gens. Wenn eine Kopie eines rezessiven Gens eine Veränderung (Mutation) aufweist, sollte die Person dennoch eine normale Gesundheit haben. Diese Person wird als Träger bezeichnet.

Rezessive Krankheiten treten nur dann auf, wenn beide Elternteile Träger für dieselbe Erkrankung sind und dann ihre veränderten Gene an ihr Kind weitergeben. Statistisch gesehen besteht eine Chance von eins zu vier, dass zwei Träger ein betroffenes Kind haben. Es besteht eine zwei zu vier Chance, dass die Eltern ein Kind haben, das ebenfalls Träger ist, und es besteht eine eins zu vier Chance, dass sie ein Kind haben, das die Genmutation nicht erhalten hat.

Neuroferritinopathie ist ein dominanter Zustand. Eine Person, die von Neuroferritinopathie betroffen ist, hat eine funktionierende Kopie des Gens und eine Kopie des Gens, die mutiert ist. Die Mutation auf einer der Kopien des Gens reicht aus, um die Krankheit, die abnorme Eisenanreicherung im Nervengewebe, zu verursachen.

Es besteht eine 50-prozentige Chance, dass ein betroffenes Individuum die Genveränderung an eines seiner Kinder weitergibt. Die meisten betroffenen Personen haben einen Elternteil, der ebenfalls betroffen ist.

Es wird angenommen, dass die BPAN Beta-Propeller-Protein-assoziierte Neurodegeneration de novo auftritt, d. h. es liegt eine Veränderung in einem Gen vor, das bei der betroffenen Person neu ist und nicht von einem Elternteil vererbt wurde. Dies kann in einer Keimzelle (Ei- oder Samenzelle) von einem der Elternteile oder in der befruchteten Eizelle selbst geschehen. Im Fall von BPAN sitzt das Gen auf dem X-Chromosom, einem der beiden Chromosomen, die das Geschlecht bestimmen.

NBIA betrifft Männer und Frauen in gleicher Anzahl, außer BPAN, das häufiger bei Frauen auftritt. Die Häufigkeit von NBIA in der Allgemeinbevölkerung wird auf 1 bis 3 Personen pro 1 Million Menschen geschätzt.

Da seltene Erkrankungen wie NBIA oft nicht erkannt werden, können diese Erkrankungen nicht diagnostiziert oder falsch diagnostiziert sein, was es schwierig macht, die Genauigkeit solcher Schätzungen zu bestimmen.

Derzeit gibt es keine Standardbehandlung für NBIA, und die Krankheit wird je nach den spezifischen Symptomen, die bei jeder Person auftreten, behandelt.

Die Behandlung dieser Krankheit erfordert die koordinierten Bemühungen eines Teams von Spezialisten. Zu den Ärzten, die die Familie einer erkrankten Person konsultieren kann, gehören ein Kinderarzt oder Internist, ein Neurologe, ein Pulmologe, ein Augenarzt, ein Orthopäde, ein Gastroenterologe und ein klinischer Genetiker. Der Teamansatz für die unterstützende Betreuung umfasst auch Physiotherapie, Bewegungsphysiologie, Ergotherapie und Logopädie. Darüber hinaus können viele Familien von einer genetischen Beratung profitieren.

Ein besseres Verständnis der Hauptursachen der Krankheit kann schließlich zu einer umfassenderen Behandlung führen.

Behandlung der Dystonie

Unwillkürliche Bewegungen und länger dauernde Muskelkontraktionen, die zu Drehbewegungen, Zittern und abnormaler Körperhaltung führen. Diese Bewegungen können den ganzen Körper oder einen einzelnen Bereich betreffen. Schwerer Dystoniesturm: heftige Bewegungen und anhaltende abnorme Muskelspannung aufgrund einer bestehenden oder wiederkehrenden Dystonie, die Stunden bis Tage andauern kann. Durch diese sehr unangenehmen physischen Empfindungen werden häufig starke Angstzustände ausgelöst.

Verfügbare Behandlungen umfassen:

Baclofen

Baclofen oral oder durch Injektion in die intrathekale Flüssigkeit ist eine der am besten verträglichen medikamentösen Behandlungen der Dystonie. Dieses Medikament wird zunächst oral eingenommen. Es ist auch möglich, eine Pumpe mit diesem Medikament zu verwenden, die automatisch eine bestimmte Menge des Medikaments in die Rückenmarksflüssigkeit pumpt. Diese Pumpe ist eine Option für Menschen mit der NBIA-Krankheit, um zu prüfen, ob sie auf das Medikament ansprechen.

Anticholinergika

Das oral verabreichbare Präparat Trihexyphenidyl (Artane), ein nerven-stimulierendes Agens, ist das zweite Medikament, das Patienten allein oder in Kombination mit Baclofen einnehmen können. Die Kombination von Baclofen und Artane hat sich für viele Menschen mit PKAN als vorteilhaft erwiesen.

Carbidopa / Levodopa,

unter dem Markennamen Sinemet, hat sich bei einigen Patienten mit einer idiopathischen NBIA als wirksam erwiesen. Es scheint jedoch keine Wirkung bei Patienten mit PKAN zu haben.

Benzodiazepine

wie Clonazepam, Lorazepam (Ativan) und Diazepam (Valium) sind muskelentspannende Medikamente. Die Wirksamkeit und Verträglichkeit dieser Medikamente ist von Patient zu Patient unterschiedlich.

Botox

Intramuskuläre Injektion von Botulinumtoxin

Eine intramuskuläre Injektion dieses Medikaments in die von Dystonie betroffenen Muskeln kann ebenfalls über mehrere Monate hinweg Linderung verschaffen. Dies bewirkt eine vorübergehende Schwächung der Muskeln, die unwillkürliche Kontraktionen haben, die Schmerzen, Verdrehungen, eine abnormale Körperhaltung oder Veränderungen in der Stimme oder Sprache der Person verursachen. Da jeder betroffene Muskel injiziert werden muss, ist diese Behandlung am praktischsten bei Dystonie-Patienten, die speziell in einem bestimmten Körperbereich, wie z. B. der Hand oder dem Kiefer, erheblich beeinträchtigt sind.

Tiefe Hirnstimulation (DBS, Deep brain stimulation) hat die früher durchgeführte Palidotomie und Talatomie ersetzt. Dabei werden Elektroden im Gehirn und ein programmierbarer Nervenstimulator oder Neurostimulator unter die Haut der Brust oder des Bauches gelegt. Der Nervenstimulator sendet elektrische Impulse an die Elektroden im Gehirn, wodurch die abnormalen Aktivitätsmuster in den Basalganglien verändert werden, die die schmerzhaften Bewegungen verursachen. Diese Methode hat in mehreren Fällen von NBIA-Patienten gute Ergebnisse gezeigt. Die Nützlichkeit dieser Methode auf lange Sicht ist jedoch unklar.

Eisen-senkende Medikamente,

Eisenchelatoren oder ein eisenabsorbierende Mittel

Kürzlich wurde eine klinische Studie mit einem Medikament namens Deferiprone an PKAN-Patienten durchgeführt und auf seine Wirksamkeit untersucht. Es hat sich als wirksam erwiesen, um das Eisen im Gehirn zu senken und das Fortschreiten der Krankheit zu bremsen. Es wird jetzt für NBIA und andere neurodegenerative Erkrankungen empfohlen, die mit einer Eisenansammlung im Gehirn einhergehen.

Antikonvulsiva

wie Carbamazepin und Gabapentin und andere Standard-Antikonvulsiva für Patienten, die an Krampfanfällen leiden.

Ballaststoff-Ergänzungen

Viele Menschen mit NBIA leiden unter Verstopfung aufgrund ihrer verminderten Aktivität, ihrer Ernährungsweise oder wegen Nebenwirkungen der Dauermedikation. Die Einnahme von freiverkäuflichen Ballaststoffpräparaten und Stuhlweichmachern reduziert die Beschwerden dieser Menschen.

Schmerzmanagement

Die Schmerzbehandlung kann bei NBIA-Patienten sehr schwierig sein. Mit dem Fortschreiten der Krankheit können viele Patienten eine Periode abnorm starker Dystonie durchmachen, die Tage oder Wochen andauert. Vor allem in dieser Zeit ist es sehr wichtig, die Ursache der Schmerzen zu untersuchen, wozu auch okkulte GI-Blutungen, Harnwegsinfektionen und latente Knochenbrüche gehören können. Eine Kombination aus Osteopenie (Prä-Osteoporose) bei immobilen Personen und übermäßigem Druck auf die langen Knochen durch abnorme Muskelspannung setzt Menschen mit NBIA einem hohen Risiko für Knochenbrüche aus, ohne offensichtliche Ursache oder Unfall.

Während starke Schmerzmittel für NBIA-Patienten notwendig sind, um mit den Schmerzen fertig zu werden, können sie Nebenwirkungen haben, die man aber bei aktivem und kontinuierlichem Management reduzieren kann. Andere Ursachen für eine abnorme Muskelbelastung können Stress, Krankheit selbst und die Pubertät sein.

Darüber hinaus werden in der Regel Standard-Schmerzbehandlungsansätze empfohlen, wenn es keine spezifische Behandlung für die zugrundeliegende Ursache der Schmerzen gibt.

Verwendung von Hilfsmitteln

Es ist notwendig, Hilfsmittel wie Rollstühle und Hilfsmittel, die der Person beim Sprechen helfen, zu verwenden

Der Nutzen und die Grenzen jeder der oben genannten Behandlungen sollten im Detail mit einem Arzt besprochen werden.

 

PKAN

Pantothensäure-Kinase-assoziierte Neurodegeneration, wird durch Mutationen im PANK2-Gen verursacht. Es ist eine der häufigsten Formen von NBIA und macht 35 Prozent der NBIA-Population aus. Das betroffene Gen liefert die Anleitung für die Herstellung eines Enzyms namens Pantothenat-Kinase. Die aktuelle Forschung untersucht, wie dieses fehlende Enzym zu einer Schädigung der Nervenzellen im Gehirn sowie zu der charakteristischen Eisenablagerung führt.

PKAN wird im Allgemeinen in klassische und atypische PKAN unterteilt, obwohl einige Menschen Merkmale aufweisen, die sie zwischen diesen beiden Kategorien einordnen.

Klassische PKAN

Kinder haben in den meisten Fällen ein schnelleres Fortschreiten der Symptome, manifestieren um das 3. Lebensjahr herum Gangstörungen und entwickeln später fortschreitende neuromuskuläre Störungen, Dystonie, Dysarthrie, Steifheit, Spastik, Hyperreflexie und Streckzehenzeichen (extra pyramidales Zeichen) und Krämpfe.

Eine Degeneration der Netzhaut ist häufig, besonders bei der klassischen PKAN.

Atypische PKAN

In den meisten Fällen ist der Beginn später, während der ersten drei Lebensjahrzehnte, oft erst nach dem 10. Lebensjahr. Das durchschnittliche Alter des Auftretens der Symptome liegt bei 13 Jahren. Sie schreitet langsam über mehrere Jahre, manchmal Jahrzehnte, voran. Die Gehunfähigkeit tritt typischerweise 15 bis 40 Jahre nach dem Auftreten der ersten Symptome auf. Die Symptome variieren von Fall zu Fall und sind milder als bei der klassischen PKAN. Sprachschwierigkeiten, psychiatrische Symptome sind bei der atypischen PKAN häufiger.

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PLAN

PLA2G6-assoziierte Neurodegeneration wird durch die Mutation im PLA2G6-Gen verursacht. Sie umfasst:

INAD Infantile Neuroaxonale Dystrophie

NAD Neuroaxonale axonale Dystrophie, die in späteren Jahren beginnt

PLA2G6-bedingter Dystonie-Parkinsonismus, bei dem der Beginn in der zweiten bis dritten Lebensdekade liegt und bei den Patienten Dystonie, neuropsychiatrische Veränderungen, Langsamkeit, Gleichgewichtsstörungen und Steifheit hervorruft.

INAD

Die ersten Anzeichen der klassischen INAD sind ein früher Beginn und eine schnelle Progression. Die Symptome der Krankheit treten meist zwischen dem 6. Monat und dem 3. Lebensjahr auf. Die ersten Anzeichen sind oft Verzögerungen bei der Entwicklung von Fähigkeiten, wie z. B. Laufen und Sprechen. Kinder können schon früh schlaff sein oder einen niedrigen Muskeltonus haben (Hypotonie), was später, wenn sie älter werden, zu Muskelkrämpfen oder Spastizität, besonders in den Armen und Beinen, führt.

Sehprobleme, die durch die Degeneration des Sehnervs (Optikusatrophie) verursacht werden, sind häufig und können zu schlechtem Sehvermögen und schließlich zu Blindheit führen.

INAD wird ab dem Alter von sechs Monaten bis zum frühen Kindesalter diagnostiziert.

NAD

Der Beginn liegt in einem späteren Alter als bei der INAD, meist in der frühen Kindheit, obwohl sie auch im zweiten Lebensjahrzehnt auftreten kann. Sie hat einen langsameren Verlauf und die Bewegungsstörungen sind anders als bei INAD. Zu Beginn können die Kinder eine Sprachverzögerung oder Autismus-ähnliche Merkmale aufweisen. Mit der Zeit entwickeln sich Schwierigkeiten mit der Bewegung. Anders als bei INAD haben die Betroffenen meist Dystonien. Sie erleben auch Verhaltensänderungen, wie z. B. impulsives Verhalten (schnelle Verhaltensänderungen ), die Unfähigkeit, einer Sache über längere Zeit Aufmerksamkeit zu schenken, oder Depressionen, die eine medizinische Behandlung erfordern.

Im Gegensatz zur klassischen ID haben Patienten mit ND meist neuromuskuläre Störungen.

PLA2G6-bedingter Dystonie-Parkinsonismus

Der Beginn der Symptome liegt in unterschiedlichen Altersstufen von der Kindheit bis zum zweiten und dritten Lebensjahrzehnt. Im frühen Erwachsenenalter haben die meisten Betroffenen eine Gangstörung oder eine neuropsychologische Entwicklungsstörung.

In der späten Adoleszenz bis zu den frühen Zwanzigern treten bei den Patienten verbreitet Dystonien auf, vor allem in den Gliedmaßen betreffen. Es zeigen sichTremor oder Zittern in Ruhe, Steifheit, die von einem schnellen kognitiven Verfall begleitet sein kann.

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MPAN

Mitochondrien-Membranprotein-assoziierte Neurodegeneration wird durch die Mutation im C19orf12-Gen verursacht. MPAN ist eine der häufigsten Formen von NBiA und ihre klinischen Symptome unterscheiden sich von denen anderer Typen. Das Vererbungsmuster ist oft rezessiv und in sehr seltenen Fällen dominant. C19orf12-Mutationen wurden auch bei zwei anderen Erkrankungen festgestellt, der Hereditären Spastischen Paraplegie HSP43 und dem Behr-Syndrom, die bisher als eigenständige Erkrankungen betrachtet wurden und möglicherweise zum MPAN-Spektrum gehören.

Es wird angenommen, dass dieses Gen eine Rolle im Fettsäurestoffwechsel spielt.

Der Beginn der Symptome liegt in der Kindheit im Alter von durchschnittlich 6 Jahren bis ins frühe Erwachsenenalter mit einer Veränderung des Gangs, Optikusatrophie und dann mit fortschreitender Spastik (exzessive Muskelkontraktion), Dystonie, exzessiver Sehnenreaktion, neuropsychiatrischen Veränderungen und bei den meisten Patienten kognitivem Abbau.

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BPAN

Die Beta-Propeller-Protein-assoziierte Neurodegeneration wird durch Mutationen im Gen WDR45 verursacht, das auf dem X-Chromosom liegt. Bislang sind alle berichteten Betroffenen Einzelfälle (ein einziges Auftreten in einer Familie), was darauf hindeutet, dass die Mutationen neu oder de novo sind. Die Mehrheit der Patienten ist weiblich, was bedeutet, dass die Mutationen bei den meisten Männern letal sind.

Betroffene Personen sind in der Kindheit insgesamt entwicklungsverzögert mit langsamen motorischen und kognitiven Fortschritten. Die meisten Kinder werden als unbeholfen mit einem ataktischen Gang beschrieben – unsichere, taumelnde Bewegungen beim Gehen. Im Jugend- oder Erwachsenenalter beginnt das Krankheitsbild jedoch oft, sich zu verschlechtern und die Patienten können die verlorenen Fähigkeiten nicht wiedererlangen. Sie leiden unter einem relativ plötzlichen Auftreten von progressiven neuromuskulären Störungen, Dystonie-Parkinsonismus und Demenz. Im Allgemeinen sind die Betroffenen gesund, aber sie können zusätzliche Probleme aufweisen. Krampfanfälle sind häufig, ebenso wie Schlafstörungen.

Diese Störung wird heute ab einem Alter von sechs Monaten erkannt.

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FAHN

Fatty Acid Hydroxylase-associated Neurodegeneration, wird durch eine Mutation im FA2H-Gen verursacht. Bislang sind nur wenige Familien mit dieser seltenen Form der NBIA bekannt. Zwei andere neurologische Erkrankungen, die Leukodystrophie und die Hereditäre Spastische Paraplegie HSP35, die früher als eigenständige Erkrankungen betrachtet wurden, werden jetzt jedoch in das FAHN-Spektrum aufgenommen.

Der Beginn liegt in der Kindheit und beginnt mit einer charakteristischen neuromuskulären Störung in Fuß und Bein, Dystonie, Schwäche und Stürzen. Betroffene haben außerdem eine Optikusatrophie, eine tiefgreifende Kleinhirnatrophie und Veränderungen der weißen Substanz im Gehirn, zusätzlich zu einem hohen Eisengehalt im Gehirn.

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Aceruloplasminämie

Diese seltene Erkrankung wird durch die Mutation im CP-Gen verursacht, das Ceruloplasmin produziert. Diese Störung unterscheidet sich von den anderen NBIA-Subtypen, da sich das Eisen nicht nur im Gehirn, sondern auch in anderen viszeralen Organen wie z.B. in der Leber anreichert.

Der Beginn dieser Störung liegt zwischen 25 und 60 Jahren und die Hauptsymptome sind Netzhautdegeneration, Diabetes und neurologische Probleme, die mit der Eisenanreicherung in den Basalganglien zusammenhängen. Zu den motorischen Problemen gehören Gesichts- und Nackendystonie, Blepharospasmus Augenlidkrampf, Zittern und ruckartige Bewegungen. Zu den psychiatrischen Problemen, die bei den Patienten auftreten, gehören Depressionen und kognitive Dysfunktion bei Personen über 50 Jahren.

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Kufor-Rakeb

Diese sehr seltene Erkrankung, bekannt als Parkinson 9, wurde erstmals 1994 in zwei Dörfern in Jordanien namens Kufor und Rakeb beschrieben. Das verantwortliche veränderte Gen ATP13A2, genannt PARK9, wurde 2010 identifiziert. Zu den Symptomen gehören juveniler Parkinsonismus, Demenz, abnorme Augenbewegungen und unwillkürliches Zucken der Gesichts- und Fingermuskeln.

Diese Erkrankung ist gekennzeichnet durch jugendlichen Parkinsonismus, kognitiven Verfall, abnorme Augenbewegungen und unwillkürliches Zucken der Gesichts- und Fingermuskeln. Es wurde berichtet, dass nur ein Teil der Fälle eine Eisenakkumulation aufweist, die sich möglicherweise erst spät im Krankheitsverlauf entwickelt, oder dass sie nur mit schwereren Mutationen assoziiert sein kann.

Derzeit sind nur wenige Familien mit dieser Erkrankung in den Vereinigten Staaten, Italien, Südamerika, dem Nahen Osten und Asien diagnostiziert worden.

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Neuroferritinopathie

Diese Störung ist die einzige bisher identifizierte genetisch dominante Form der NBIA und wird durch eine Mutation im FTL-Gen verursacht. Dieses Gen kodiert die leichte Einheit des Ferritin-Proteins (bestehend aus zwei leichten und schweren Einheiten). Ferritin ist für die Speicherung und Freisetzung von Eisen in der Körperzelle verantwortlich. Die Neuroferritinopathie ist eine Art von neuronaler Beeinträchtigung, die durch ähnliche Symptome wie bei der Huntington-Krankheit gekennzeichnet ist, verbunden mit Chorea oder Dystopie im Erwachsenenalter und kognitiven (geistigen) Veränderungen.

Der Beginn liegt im Erwachsenenalter, wobei die Symptome, die die Bewegung betreffen, typischerweise ein oder zwei Gliedmaßen (Hände, Füße) betreffen, sich innerhalb von 5 bis 10 Jahren auf alle Gliedmaßen ausweiten und innerhalb von 20 Jahren den ganzen Körper betreffen können, was zu Sprach- und Bewegungsschwierigkeiten führt.

Mit der Zeit werden geistiger Verfall, Verhaltensstörungen und psychologische Probleme für Menschen mit Neuroferritinopathie zu wichtigen Problemen.

Obwohl die Prävalenz nicht bekannt ist, sind nur etwa 100 Fälle bekannt und die meisten von ihnen haben die gleiche Genveränderung, was darauf hindeutet, dass sie von einem gemeinsamen Vorfahren abstammen.

Betroffene Personen haben MRTs, die sich von denen anderer NBIA-Patienten unterscheiden.

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Woodhouse-Sakati-Syndrom

Diese Störung wird durch eine Veränderung im DCAF17-Gen verursacht und ist durch neurologische und endokrine Symptome gekennzeichnet. Die ersten Anzeichen des Woodhouse-Sakati-Syndroms treten in der Regel bei Menschen im Alter zwischen 10 und Anfang 20 Jahren auf. Betroffene Personen haben zusätzlich zu Haarausfall, Diabetes, Hörverlust, gonadaler Dysfunktion und geistiger Retardierung einen hohen Eisengehalt im Gehirn und Dystonie.

Sie wurde bei Patienten aus dem Nahen Osten, Europa, Nordafrika, Indien und Pakistan beschrieben. Eine erste Gründungsmutation wurde bei Patienten aus dem Nahen Osten beschrieben. Eine Gründermutation in DCAF17 ist für die Fälle in der Bevölkerung des Nahen Ostens verantwortlich.

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CoPAN

Die COASY-Protein-assoziierte Neurodegeneration wird durch eine 2013 entdeckte Mutation im COASY-Gen verursacht. Dieses Gen enthält einen Proteincode namens Coenzym-A-Synthase. Bislang wurden nur wenige Fälle mit dieser seltenen Form von NBIA identifiziert.

Derzeit scheint es, dass der Beginn meist in der Kindheit erfolgt und Spastik und Dystonie der unteren Extremitäten früh vorhanden sind, Anhäufung von Eisen und Kalzium (Verkalkung) im Globus pallidus, während Dystonie des Mundes und des Kiefers später im Krankheitsprozess auftritt. Sprachprobleme werden ebenfalls gesehen, einschließlich Stottern und Wortverschleppung, verursacht durch Dysarthrie. Die Beschreibung von CoPAN kann sich ändern, wenn mehr Patienten identifiziert werden.

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MEPAN

Mitochondrial Enoyl CoA Reductase Protein-Associated Neurodegeneration wird durch die rezessiven Mutationen im MECR-Gen verursacht. Dieses Enzym, die mitochondriale trans-2-Enoyl-CoA-Reduktase, spielt eine wichtige Rolle bei der Produktion von mitochondrialen Fettsäuren.

Obwohl die MEPAN nicht mit der Anhäufung von Eisen im Gehirn verbunden zu sein scheint, stimmen sowohl die Symptome als auch die betroffenen Hirnregionen mit der NBA überein. Aus diesem Grund beschäftigt sich das NBIAcure-Team, das an der Entdeckung des Gens beteiligt war, weiterhin mit dieser NBIA-ähnlichen“ Erkrankung.

Der Beginn liegt in der frühen Kindheit und ist durch eine Optikusatrophie und eine progressive Bewegungsstörung gekennzeichnet, die sich typischerweise im Alter zwischen einem und 6,5 Jahren zeigt. Bei der Bewegungsstörung handelt es sich hauptsächlich um Dystonien, die von Chorea und/oder Ataxie begleitet sein können. Der Sprachfluss und die Sprachverständlichkeit sind aufgrund der Dysarthrie progressiv beeinträchtigt. Der Intellekt ist oft – aber nicht immer – erhalten. Die Optikusatrophie entwickelt sich typischerweise zwischen dem vierten und zwölften Lebensjahr und äußert sich in einer verminderten Sehschärfe, die im Erwachsenenalter bis zur funktionellen Blindheit (auch als gesetzliche Blindheit bezeichnet) führen kann.

Aufgrund der begrenzten Anzahl diagnostizierter Personen und weil fast die Hälfte von ihnen retrospektiv im Erwachsenenalter diagnostiziert wurde, sind der natürliche Verlauf der Krankheit und andere Aspekte des Phänotyps noch nicht vollständig geklärt.

MEPAN tritt häufiger bei Menschen aschkenasischer jüdischer Abstammung auf. Es werden jedoch auch Menschen anderer Ethnien beschrieben.

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Idiopathische NBIA

Die genetische Ursache der NBIA-Fälle ist nach wie vor nicht bekannt, es wird vermutet, dass sie genetisch bedingt ist. Es ist wahrscheinlich, dass es noch mehrere zusätzliche, weniger häufig vorkommende NBIA-Gene gibt, die gefunden werden müssen.

Die Symptome in dieser Gruppe sind vielfältiger, da es wahrscheinlich mehrere verschiedene Ursachen für die Neurodegeneration in dieser Gruppe gibt. Wie bei anderen NBIA-Formen gibt es sowohl früh einsetzende als auch spät einsetzende Typen.

In vielen Familien ist die Person, bei der NBIA diagnostiziert wird, die erste und einzige betroffene Person, so dass es schwierig ist zu wissen, ob es ein bestimmtes Vererbungsmuster gibt. Die meisten dieser Fälle werden wahrscheinlich rezessiv vererbt, weil es einige Familien mit mehr als einem betroffenen Kind gibt und weil idiopathische NBIA häufiger in Familien vorkommt, in denen die Eltern miteinander verwandt sind, wie z. B. entfernte Cousins. Dies macht es wahrscheinlicher, dass sie ein gemeinsames rezessives Gen teilen.

Ungefähr 30 % der NBIA-Fälle bleiben idiopathisch, trotz der wachsenden Zahl von ursächlichen Genen, die identifiziert wurden. Mit der zunehmenden Verwendung von Whole-Exome Sequencing (WES) werden immer mehr unentdeckte Fälle von NBIA identifiziert.

Diese neuen Erkenntnisse durch WES tragen weiterhin zur „Phänotyp-Erweiterung“ bei den verschiedenen Formen von NBIA bei.

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Carlo Besta Neurologisches Institut Mailand, Italien

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