BPAN, Beta-Propeller-Assoziierte Neurodegeneration, die häufigste NBIA Erkrankung, wird durch Mutationen im WDR45 Gen verursacht, das auf dem X-Chromosom lokalisiert ist. Charakteristisch für BPAN sind Verzögerungen in der Entwicklung und epileptische Anfälle im Kindesalter sowie Bewegungsstörungen im Erwachsenenalter, mit Dystonie und Symptomen ähnlich der Parkinson Krankheit.
Alle bis heute bekannten Patienten sind Einzelfälle, das heißt, es gibt nur eine erkrankte Person in einer Familie. Dies deutet darauf hin, dass es sich um neue Spontanmutationen handeln könnte. Die Mehrheit der Patienten sind weiblich, was ein Hinweis sein könnte, dass die Mutationen bei männlichen Betroffenen eventuell tödlich sind.
Die betroffenen Personen zeigen allgemein Entwicklungsverzögerungen während ihrer Kindheit mit langsamen motorischen und kognitiven Fortschritten. Beim Heranwachsen oder im Erwachsenenalter beginnt jedoch relativ unvermittelt fortschreitende Dystonie, Parkinsonismus und Demenz.
SYMPTOME
Symptome von BPAN beginnen gewöhnlich in der frühen Kindheit. Die häufigsten Symptome sind:
- Entwicklungsverzögerung ist gewöhnlich die erste Veränderung, die man feststellt. Das kann sich auf die gesamte Entwicklung beziehen. Signifikant betroffen ist die Ausdrucksfähigkeit der Sprache. Im Allgemeinen bringen die Kinder nur wenige oder keine Worte hervor.
- Kognitiver (geistiger) Verfall, der im Erwachsenenalter zu einer Demenz fortschreiten kann.
- Parkinsonismus; Symptome sind ähnlich denen der Parkinsonschen Krankheit und beginnen gewöhnlich nicht vor dem frühen Erwachsenenalter:
- Zittern, Schütteln
- Bradykinesie (verlangsamte Bewegung)
- Steifheit, Starrheit
- Haltungsinstabilität verursacht durch Gleichgewichtsverlust.
- Andere Muskelprobleme:
- Dystonie (unwillkürliche Muskelkontraktionen und Spasmen)
- Bewegungsblockade (Erstarren) beim Gehen
- Spastizität (versteifte und starre Muskulatur)
- Epileptische Anfälle; Einige Kinder können verschiedene Arten epileptischer Anfälle haben.
- Unnormaler Schlaf, Schlafprobleme
- Charakteristische Verhaltensweisen und Stereotypen (sich wiederholende und rhythmische Bewegungen)
Einige Patienten mit BPAN können Symptome zeigen, die im Allgemeinen mit dem Rett Syndrom assoziiert sind:
- Kognitiver Verfall mit spezifischem Verlust der sprachlichen Ausdrucksfähigkeit
- Schleudern mit den Händen
- Epileptische Anfälle
- Schlafstörungen
Im Gegensatz zu Personen mit Rett Syndrom scheinen BPAN Patienten nicht eine kleine Kopfgröße zu besitzen.
URSACHE/GENETIK
Der menschliche Körper besteht aus vielen Milliarden von Zellen. In jeder einzelnen Zelle gibt es eine Struktur namens DNA, die als Betriebsanleitung für die Zelle dient. Die DNA enthält detaillierte Angaben darüber, wie alle Teile des Körpers zusammengefügt sind und wie sie arbeiten. Die DNA enthält jedoch zu viele Informationen um in ein einzelnes „Buch“ zu passen und ist deswegen in mehreren Bänden abgepackt, die Chromosome heißen. Menschen haben normalerweise 46 Chromosome, die in 23 Paaren geordnet sind. Es gibt jeweils zwei Kopien jedes Chromosoms (jeweils 2 Exemplare von Chromosom 1, 2 Exemplare von Chromosom 2, usw.), da man einen Satz von 23 Chromosomen von der biologischen Mutter und den anderen Satz von Chromosomen vom biologischen Vater erhält. Die Chromosomen 1-22 nennt man Autosome. Das Chromosom 23 heißt Geschlechts-Chromosom da es das Geschlecht einer Person bestimmt. Es ist bei Frauen aus 2 X-Chromosomen zusammengesetzt, während Männer ein X- und ein Y-Chromosom haben.
Wenn die DNA die Betriebsanleitung für den Körper ist und in mehreren Bänden (Chromosomen) gelagert wird, dann entsprechen die Gene einzelnen Kapiteln in diesen Büchern. Gene sind kleine Abschnitte der DNA, die bestimmte Bauteile oder Funktionen des Körpers regulieren. Manchmal braucht es mehrere Gene („Kapitel“) um eine bestimmte Funktion zu kontrollieren. In anderen Fällen kann ein einzelnes Gen mehrere Funktionen beeinflussen. Da es 2 Kopien von jedem Chromosom gibt, sind auch 2 Kopien jedes Gens vorhanden. Bei einigen Gen-Paaren müssen beide Kopien aktiviert (exprimiert) werden, um die gewünschte Aufgabe zu erfüllen. Bei anderen Gen-Paaren muss nur eine Kopie aktiviert (exprimiert) werden.
Wenn sich eine einzelne Zelle im menschlichen Körper teilt und sich nachbildet, wird auch ihre DNA nachgebildet. Dieser Replikationsprozess verläuft normalerweise sehr präzise. Es kann aber manchmal auch ein Fehler auftreten und ein „Tippfehler“ (eine sogenannte Mutation) entstehen. Genauso wie bei einem Fehler in einem Buch, kann eine Mutation in der DNA unbemerkbar, harmlos oder schwerwiegend sein. Eine Mutation mit schwerwiegenden Konsequenzen kann zur inkorrekten Entwicklung eines Körperbestandteils führen und zum Defekt bei einer bestimmten Funktion.
Im Falle der NBIA Krankheiten führt die Mutation gewisser Gene einer Person zur Entwicklung eines bestimmten NBIA-Typs. Veränderungen in diesen NBIA-Genen führen zu der beobachteten Gruppe von Symptomen, obwohl man noch nicht weiß, wie die veränderten Gene viele der Symptome der Patienten verursachen. Zum Beispiel ist ein Fehler im WDR45-Gen die einzige bekannte Ursache für die Entstehung von BPAN. Die Hauptaufgabe diese WDR45-Gens ist, den Körperzellen die Information zur Herstellung des Proteins WIPI-4 zu liefern, das beim Prozess der Autophagie (Abfallbeseitigung und Recycling-Prozesse) der Zelle eine Rolle spielt. Es ist noch nicht bekannt, wie die Abnahme dieses Proteins schlussendlich zu einer Eisenakkumulation im Gehirn führt.
Vererbung
Obwohl BPAN eine genetisch bedingte Krankheit ist und das WDR45-Gen offenbar auf eine dominante X-Chromosom bezogenen Weise funktioniert, wird BPAN im Allgemeinen nicht von einem Elternteil vererbt. Um Erblichkeit und die beobachtbare Variabilität bei BPAN zu verstehen, ist es zunächst notwendig sich auszukennen mit X-Inaktivierung und Mosaizismus.
X-Inaktivierung
Das WDR45-Gen sitzt auf dem X-Chromosom. Frauen besitzen 2 X-Chromosome und damit 2 Kopien des WDR45-Gens. Männer andererseits, haben ein X- und ein Y-Chromosom und nur eine Kopie des WDR45-Gens. Da Frauen im Vergleich zu den Männern ein „extra“ X-Chromosom haben, benutzen ihre Zellen nur eine Kopie und die andere ist „abgeschaltet“. Dies nennt man X-Inaktivierung. Da Männer nur ein X-Chromosom haben, brauchen sie nicht die X-Inaktivierung, und benutzen das einzige X-Chromosom in jeder Zelle.
Das bedeutet, dass eine Frau mit BPAN Zellen haben sollte, in denen das mutierte WDR45-Gen „abgeschaltet“ ist, und andere Zellen, in denen die funktionsfähige Kopie des Gens „abgeschaltet“ ist. Dieser „Abschalt“-Vorgang geschieht zufällig und variiert von Zelle zu Zelle. Einige Frauen mit BPAN können mildere Symptome aufweisen, weil sie mehr Zellen haben, in denen das mutierte WDR45-Gen inaktiviert ist. Männer hingegen, haben nur das eine X-Chromosom. Wenn ihre einzige Kopie des WDR45-Gens eine Mutation trägt, wird es dennoch aktiviert und sie bekommen die BPAN Symptome. Vermutlich führen deshalb BPAN Mutation in männlichen Ungeborenen meist zu Fehlgeburten in der frühen Schwangerschaft oder die männlichen Babys haben schwerere Symptome als die weiblichen.
Mosaizismus
In seltenen Fällen können Männer und Frauen mit BPAN ein relativ hohes Maß an Funktionsfertigkeit haben und die Krankheit verläuft unbedenklich und mild. Diese Personen können 2 Zelltypen in ihren Körpern haben: einige mit und einige ohne WDR45-Gen Mutationen. Das geschieht, wenn nach der Befruchtung eines gesunden Eies mit einem gesunden Spermium bei der nachfolgenden Zellteilung in einem Teil der neugebildeten Zellen eine Mutation des WDR45-Gens entsteht. Zwei solche Zellpopulationen nebeneinander zu haben, nennt man Mosaizismus (Mosaik). Das Verhältnis der Anzahl Zellen mit oder ohne Genmutation hängt ab vom Stadium der Entwicklung und Zellteilung bei dem die Mutation entstanden ist.
Eltern von Kindern mit BPAN können Mosaizismus tragen ohne selbst BPAN Symptome zu haben. Einige Eltern können Mosaizismus im ganzen Körper tragen, was mittels Blut- oder Hautuntersuchungen nachgewiesen werden kann. Andere können einen sehr spezifischen Typus aufweisen, den man gonodalen Mosaizismus nennt, bei dem man annimmt, dass nur ein Teil der Spermien oder Eier eine genetische Veränderung hat, die man aber sonst nirgends im Körper findet. Mosaizismus oder gonodaler Mosaizismus ist wenig wahrscheinlich, wenn ein gesundes Paar mehr als ein Kind mit BPAN hat, was mehrfach in der Literatur beschrieben wurde.
Mit der Kenntnis über Geschlechts-Chromosome, X-Inaktivierung und dem Konzept des Mosaizismus versteht man leichter, wie es dazu kommen kann, dass ein Kind mit BPAN geboren wird.
Meistens handelt es sich um eine neue Mutation, die nur in den Kindern mit BPAN vorkommt. Das WDR45-Gen kann im Spermium oder im Ei verändert worden sein, oder während oder kurz nach der Befruchtung. Generell sind sie die einzigen Familienmitglieder mit BPAN. Es ist trotzdem wichtig beide Eltern zu testen, um so sicher wie möglich zu sein, dass es sich um eine Neumutation handelt.
Selten bekommt ein Paar mehr als ein Kind mit BPAN. Wenn das geschieht, nimmt man an, dass die Veränderung des WDR45-Gens entweder von der Mutter oder vom Vater vererbt wurde. Jeder Elternteil kann eventuell gonodalen Mosaizismus oder Mosaizismus in anderen Geweben haben. Es ist sogar möglich, dass die Mutter eine WDR45-Gen Mutation in all ihren Zellen trägt, aber durch X-Inaktivierung dieser Genkopie ihre Gesundheit nicht beeinträchtigt ist. Manchmal kann man durch Blutuntersuchung bei den Eltern nachweisen, dass einer von ihnen Mosaizismus hat oder eine Kopie des mutierten WDR45-Gens trägt und somit die Wahrscheinlichkeit erkennen, ein weiteres Kind mit BPAN zu bekommen.
Künftige Schwangerschaften
Weil die Genetik von BPAN so kompliziert ist, gibt es Empfehlungen, die man berücksichtigen sollte, wenn man ein Kind mit BPAN hat:
- Beide Elternteile eines Kindes mit BPAN müssen sich testen lassen. In der großen Mehrzahl der Fälle wird dieser Test negativ sein. Obwohl der Test nicht alle Fälle von Mosaizismus erkennen kann, ist ein negatives Ergebnis beruhigend. Wenn bei einem der Eltern eine Mutation gefunden wird, erhalten sie dadurch wichtige Informationen über sich selbst und möglicherweise andere Familienmitglieder einschließlich ihrer anderen Kinder.
- Wenn ein Paar ein Kind mit BPAN hat und weitere gesunde Töchter, sollten diese Beratung suchen, wenn sie erwachsen werden, und sich vielleicht sogar testen lassen bevor sie ihre eigenen Kinder bekommen. Das ist eine konservative Herangehensweise, die die Möglichkeit berücksichtigt, dass sie als gesunde Schwester eine WDR45-Gen Mutation vererbt, die man bei ihr auf Grund der X-Inaktivierung nicht sieht, die aber auf ihre Kinder übertragen werden könnte.
- Genetische Beratung kann helfen die Risiken in den verschiedenen Familien zu beurteilen und komplexe Konzepte wie X-Inaktivierung und Mosaizismus zu verstehen. Pränatale Untersuchungen sind auch eine Möglichkeit bei schon bestehenden Schwangerschaften.
DIAGNOE UND TESTS
Gehirn MRI gehört zur Standarddiagnose aller NBIA Erkrankungen. MRI steht für Magnetresonanzbildgebung (Magnetic Resonance Imaging). MRI produziert Bilder vom Inneren des Körpers mit Hilfe von starken Magnetfeldern und einer computergestützten Auswertung. Damit unterscheidet sich die MRI Technologie von Röntgenaufnahmen, die mit einer Strahlenbelastung verbunden sind. MRI ist schmerzfrei, sicher und kann auch bei Schwangeren durchgeführt werden. Es gibt Ganzkörper-MRI, aber meist werden bestimmte Körperteile untersucht. Oft ist der erste Hinweis auf eine BPAN Erkrankung das Vorhandensein von Eisenakkumulationen im Gehirn, die im sogenannten T1- und T2-gewichteten MRI zu erkennen sind.
Die MRI Resultate bei BPAN sind:
- Hypointensität (dunkle Bereiche im T2-MRI) in der Substantia nigra und dem Globus pallidus. Eisen akkumuliert früher und stärker in der Substantia nigra.
- Hyperintensität (helle Stellen im T1-MRI) in der Substantia nigra und Pedunculi cerebri. Die Substantia nigra und die Pedunculi cerebri erscheinen als dünnes, dunkles zentrales Band, das von einem hellen Glanz umgeben ist.
- Allgemeine zerebrale Atrophie (Abnahme der Größe des Gehirns)
- Leichte Kleinhirnatrophie (Abnahme der Größe des Zerebellums)
- Ausgedünnter Gehirnstamm (Struktur die den hinteren Teil des Gehirns mit dem vorderen verbindet)
Wenn ein MRI ganz am Anfang der BPAN Entwicklung aufgenommen wird, kann es normal aussehen oder nur wenig Gehirnatrophie anzeigen. Eisenakkumulation sieht man eventuell erst im frühen Erwachsenenalter.
Die Diagnose von BPAN wird durch genetische Tests bestätigt, wenn die Veränderungen im WDR45-Gen gefunden werden. Die Gentests beginnen mit Sequenzanalyse und, wenn keine Mutationen gefunden werden, mit Deletions-und Duplikationsanalysen.
Es ist selten, dass bei einer Person mit BPAN Symptomen die WDT45-Gen Mutationen nicht gefunden werden. Dies kann geschehen auf Grund der Limitierungen der genetische Tests. Das bedeutet aber nicht, dass die Person nicht BPAN hat, sondern dass die vorhandene Technologie noch unzureichend ist eine verborgene Genveränderung zu entdecken. In diesen Fällen ist es wichtig, dass Ärzte mit Erfahrung mit BPAN das MRI und die Symptome sorgfältig prüfen um eine möglichst sichere Diagnose zu stellen.
MANAGEMENT
Es gibt keine Standardtherapie für BPAN. Es wird eine Behandlung empfohlen, die sich auf die vorhandenen Symptome konzentriert.
Nach der Diagnose BPAN sollten bei den Patienten die folgenden Untersuchungen durchgeführt werden um das Ausmaß der Erkrankung festzustellen:
- Neurologische Untersuchung auf Dystonie, Steifheit, Spastizität und Parkinsonismus.
- Evaluierung des Gehvermögens und der Sprache
- Beurteilung der allgemeinen Entwicklung
- Einstufung für Physiotherapie, Ergotherapie und Logopädie
- Medizinisch genetische Beratung
Therapien zum Management der Dystonie (Die unwillkürlichen Muskelkontraktionen und Spasmen können sehr behindernd und schmerzvoll sein für die Patienten und belastend für die Pflegenden). Dazu gehören:
- Intramuskuläres Botulinum Toxin (Botox wird in die spastischen und dystonischen Muskeln gespritzt um sie für eine gewisse Zeit zu entspannen).
- Artane (Triheyphenidyl, oral)
- Baclofen (oral oder intrathekal); Ist eine der Hauptmedikationen bei Dystonie, wird normalerweise zuerst oral gegeben in mehreren Dosen, die über den Tag verteilt sind. Bei der intrathekalen Gabe wird das Medikament mit einer implantierten Baclofen-Pumpe direkt in die Zerebrospinalflüssigkeit gepumpt.
- Tiefe Hirnstimulation (DPS, Deep brain stimulation), wird immer häufiger bei NBIA eingesetzt und es gibt einige Belege für eine nützliche Wirkung. Ein Stimulator sendet elektrische Impulse in die betroffenen Hirnregion um eine Relaxation der von dort gesteuerten Muskeln zu erreichen. Dies beinhaltet die chirurgische Implantation eines Elektrodenkopfes, eines Verlängerungskabels und eines batteriegetriebenen Neurostimulators. Der Elektrodenkopf kann 4 Elektroden enthalten und wird im Globus Pallidus implantiert. Der Stimulator mit Batterie wird im Bauchraum platziert (oder manchmal unterhalb des Schlüsselbeins).
- Physiotherapie und Ergotherapie können unter Umständen für Patienten angezeigt sein, die nur leicht symptomatisch sind.
Medikamente zur Behandlung des Parkinsonismus
Die Symptome des Parkinsonismus und der Dystonie können mit den gleichen Medikamenten behandelt werden wie bei der Parkinson-Krankheit. Die Behandlung mit Dopamin-Agonisten (wie Levodopa) muss eingeleitet und sorgfältig überwacht werden. Zu Beginn wird die Dosis schrittweise erhöht, bis sowohl der Patient als auch der Arzt die Symptome unter Kontrolle haben. Bei der Einnahme von dopaminergen Medikamenten müssen die Patienten regelmäßig auf unerwünschte neuropsychiatrische Wirkungen, psychiatrische Symptome und die Verschlimmerung des Parkinsonismus überwacht werden.
Häufig zeigen Patienten zunächst eine deutlich positive Reaktion auf die Behandlung mit Dopamin-Agonisten. Aber diese Reaktion ist in der Regel von kurzer Dauer und wird schnell von der Entwicklung motorischer Schwankungen und Dyskinesien (eine bekannte Nebenwirkung die zur Entstehung unwillkürlicher Bewegungen führt) überlagert.
Auch nach der Diagnose und der Entscheidung über die geeigneten Therapien wird empfohlen, die Langzeitüberwachung fortzusetzen, um die Auswirkungen der BPAN-Symptome zu verringern und die Lebensqualität zu erhöhen.
Die Langzeitüberwachung bei BPAN kann beinhalten:
- Medikamente zur Behandlung des Spastizität, der Dystonie und des Parkinsonismus.
- Kontrolle der Personen, die Parkinson Medikamente nehmen, auf das Auftreten von unerwünschten neuropsychiatrischen Symptomen und eine Verschlechterung der Symptome des Parkinsonismus.
- Regelmäßige Kontrolle des Gehvermögens und der Sprechfähigkeit
- Routinemäßige Augenkontrollen
- Ernährung
- Monitoring der Größe und des Gewichts bei Kindern
- Kontrolle des Schluckvermögens und der Ernährung
- Ausreichende Nahrungsaufnahme sicherstellen
- Verhindern von Verschlucken
- Ernährung mit Magensonde, falls notwendig.
FORTSCHREITEN DER KRANKHEIT
Bei den meisten Betroffenen erscheinen Entwicklungsverzögerungen und geistige Behinderung bereits in der Kindheit. Im Jugendalter oder im frühen Erwachsenenalter beginnen die Patienten Rückschritte zu machen und können die Fähigkeiten, die sie verloren haben, nicht wiedergewinnen.
Die Lebenserwartung der BPAN Patienten ist unterschiedlich. Die Betroffenen leben heute generell länger wegen der besseren medizinischen Versorgung.
FORSCHUNG
Man kann sich oder sein Kind registrieren und an einer wissenschaftlichen Studie teilnehmen, die BPANready genannt wird (see BPANready oder www.nbiacure.org). Die Absicht dieser Studie ist es, den Verlauf von BPAN besser zu verstehen und Krankheits-Kennzeichen (Marker) zu identifizieren, die in künftigen klinischen Studien eingesetzt werden können. Die Teilnahme kann von zu Hause aus erfolgen und beinhaltet einen Dateneintrag jedes halbe Jahr und einmal im Jahr einen Bluttest.