CoPAN

CoPAN oder COASY-Protein assoziierte Neurogeneration wird durch eine Mutation im COASY-Gen verursacht, das für das Protein Coenzym-A Synthase kodiert. CoPAN ist eine NBIA Erkrankung, die charakterisiert ist durch Spastizitäten und Schwächung der unteren Gliedmaßen sowie Eisenakkumulation im Globus pallidus.

SYMPTOME

Zur Zeit sind nur wenige Fälle dieser seltenen NBIA-Form bekannt. Daher kann sich der Informationsstand zu CoPAN verändern, wenn mehr betroffene Personen identifiziert werden. Nach heutigem Stand der Kenntnisse zeigen sich in der Kindheit Symptome der Spastizität und Dystonie der unteren Gliedmaßen und später im Verlauf der Krankheit kommen Dystonien des Mundes und der Kiefer dazu. Man beobachtet Probleme beim Sprechen, Dysarthrien, unter anderem Stottern und das Verschlucken von Worten.

Häufige Symptome

Spastische-dystonische Paraparese, entwickelt sich früh im Verlauf der Krankheit.

• Spastizitäten der unteren Gliedmaßen (steife, starre Muskeln), Dystonie (unwillkürliche Muskelkontraktionen und Spasmen) und Schwäche.

Oro-mandibulare Dystonie, entwickelt sich früh im Verlauf der Krankheit.

• Unwillkürliche Muskelkontraktionen und Spasmen von Mund, Kiefer und Zunge.

Dysarthrie (Probleme beim Sprechen)

• Schwierigkeit die Muskeln des Mundes, der Zunge, des Kehlkopfes oder der Stimmbänder zu kontrollieren, die für das Sprechen benötigt werden. Das kann es schwierig machen, die Aussprache einer betroffenen Person zu verstehen zum Beispiel wegen Stotterns, Verschluckens von Wörtern, oder einer leisen oder kratzigen Stimme.

Axonale Neuropathie

• Nervenzellen funktionieren nicht mehr normal, weil ihre Axone (die Signale weiterleiten) degenerieren.

Parkinsonismus (Krankheit mit Symptomen ähnlich der Parkinsonschen Krankheit)

• Bradykinesie (verlangsamte Bewegung)
• Steifheit, Starrheit
• Zittern, Schütteln

Kognitiver Abbau

• Hier sind weitere Forschungen nötig, um das Ausmaß der Behinderungen zu bestimmen.

Obsessiv-zwanghaftes Verhalten

URSACHE

CoPAN wird autosomal rezessiv vererbt. „Autosomal“ bezieht sich darauf, dass das COASY-Gen auf dem Chromosom 17 lokalisiert ist, das eines der Autosomen ist (Chromosomenpaare 1-22). „Rezessiv“ bezieht sich darauf, dass eine Mutation in beiden Kopien des COASY-Gens vorhanden sein muss, um CoPAN zu bekommen. Wenn eine Person eine COASY-Mutation nur auf einer Gen-Kopie besitzt, wird sie als „Träger“ bezeichnet. Träger haben keine gesundheitlichen Probleme aufgrund der Mutation und wissen oft nicht, dass sie eine rezessive Gen-Mutation besitzen. Wenn jedoch zwei Träger der Mutation ein Kind zusammen haben, besteht eine Wahrscheinlichkeit von 25%, dass beide ihre rezessive Gen-Mutation vererben und sie ein krankes Kind mit CoPAN bekommen. Es besteht eine Wahrscheinlichkeit von 50%, dass das Kind ein Träger der Mutation wird, wie seine Eltern, und es besteht eine Wahrscheinlichkeit von 25%, dass das Kind die Mutation gar nicht hat. Untersuchung auf Trägerschaft bei Verwandten mit Risiko und pränatale Untersuchung bei Risikoschwangerschaften werden empfohlen, wenn beide krankheitsverursachende Gen-Mutationen bei einem betroffenen Familienmitglied nachgewiesen wurden.

DIAGNOSE

• Hypointensität (dunkle Bereiche, die auf Eisenakkumulation hindeuten) im T2-gewichteten MRI in der Substantia nigra und im Globus pallidus wurden in einem Fall gefunden.
• Hyperintensität (helle Bereiche) im T2-gewichteten MRI und Schwellungen im Caudate nucleus, Putamen und Thalamus wurden von einem anderen Patienten beschrieben.
• Verkalkungen im Globus pallidus wurden bei einem Patienten gefunden.  Im T2-gewichteten MRI war im Globus pallidus eine zentrale Region von Hyperintensität inmitten eines dunklen Bereiches (Eisenakkumulation) zu sehen, die an das „Tigerauge“-Merkmal erinnert, das man beim PKAN Subtyp der NBIA findet. Weitere Untersuchungen mit einem axialen CT zeigten jedoch, dass es sich bei den hellen Stellen um Verkalkungen handelte.

Die Diagnose CoPAN kann durch einen genetischen Test bestätigt werden, wenn man zwei Gen-Veränderungen findet. Beim Test wird eine Sequenzanalyse durchgeführt.

CoPan Evaluierung

Um das Ausmaß der Erkrankung eines Patienten mit CoPAN zu diagnostizieren, können folgende Untersuchungen nützlich sein:

• Neurologische Abklärung auf Dystonie, Steifheit, Spastizität und Parkinsonismus, einschließlich der Evaluierung des Geh- und Sprechvermögens.
• Beurteilung der Gesamtentwicklung und genauere Abklärungen, wenn eine Entwicklungsverzögerung vermutet wird.
• Einstufung für Physiotherapie, Ergotherapie oder logopädische Therapie und Verordnung entsprechender Hilfsmittel.
• Psychiatrische Prüfung auf das Vorhandensein von obsessiv-zwanghaftem Verhalten.
• Medizinisch genetische Beratung.

MANAGEMENT

Es gibt keine Standardbehandlung für CoPAN und es wird symptomatische Behandlung empfohlen:

Therapien zur Kontrolle der Dystonie

• Intramuskuläres Botulinum Toxin. Botox wird in die spastischen, dystonischen Muskeln injiziert um sie für eine gewisse Zeit zu relaxieren.
• Anticholinergika, Tizanidin und Dantrolen
• Artan (Triheylphenidyl), wird oral eingenommen in mehreren Dosen über den Tag verteilt.
• Baclofen (oral oder intrathekal) Eines der wichtigsten Medikamente zur Behandlung der Dystonie, in der Regel zunächst oral eingenommen in mehreren Dosen pro Tag. Bei der intrathekalen Methode fördert eine implantierte Baclofenpumpe das Medikamente direkt in die Rückenmarksflüssigkeit.
• Tiefe Hirnstimulation (DPS, Deep brain stimulation), wird immer häufiger bei NBIA eingesetzt und es gibt einige Belege für eine nützliche Wirkung. Ein Stimulator sendet elektrische Impulse in die betroffenen Hirnregion um eine Relaxation der von dort gesteuerten Muskeln zu erreichen. Dies beinhaltet die chirurgische Implantation eines Elektrodenkopfes, eines Verlängerungskabels und eines batteriegetriebenen Neurostimulators. Der Elektrodenkopf kann 4 Elektroden enthalten und wird im Globus Pallidus implantiert. Der Stimulator mit Batterie wird im Bauchraum platziert (oder manchmal unterhalb des Schlüsselbeins).
• Physio- und Ergotherapie kann bei Menschen mit nur leichten Symptomen angezeigt sein. Therapien, die die normale Gelenkbeweglichkeit so lange wie möglich erhalten, können sinnvoll sein.

Therapien zur Behandlung des Parkinsonismus

Die Symptome des Parkinsonismus können mit den gleichen Medikamenten behandelt werden wie bei der Parkinson-Krankheit. Die Behandlung mit Dopamin-Agonisten (wie Levodopa) muss eingeleitet und sorgfältig überwacht werden. Zu Beginn wird die Dosis schrittweise erhöht, bis sowohl der Patient als auch der Arzt finden, dass die Symptome unter Kontrolle sind. Bei der Einnahme von dopaminergen Medikamenten müssen die Patienten regelmäßig auf das Auftreten unerwünschter neuropsychiatrischer Wirkungen, psychiatrischer Symptome und die Verschlimmerung des Parkinsonismus kontrolliert werden. Die Behandlung ist am Anfang oft von großem Nutzen. Die Effektivität der Behandlung dauert in der Regel nur wenige Jahre und wird schließlich durch die Entwicklung von behindernden Dyskinesien (Schwierigkeiten bei der Durchführung beabsichtigter Bewegungen) begrenzt.

Langzeitkontrolle bei CoPAN um die Auswirkung der Symptome zu mildern und die Lebensqualität zu erhöhen:

• Medikamente zur Behandlung der Spastizität, der Dystonie oder des Parkinsonismus.
• Überwachen der Patienten, die dopaminerge Medikamente gegen Parkinsonismus erhalten, um neuropsychiatrische Effekte, psychotische Symptome oder eine Verschlimmerung der Parkinsonismus Symptome zu erkennen.
• Kontrolle des Ernährungs-Status. Registrierung von Größe und Gewicht bei Kindern, Kontrolle des Schluckvermögens und regelmäßige Prüfung der Nahrungsaufnahme um eine adäquate Ernährung sicher zu stellen. Verhindern, dass sich die Patienten verschlucken. Falls nötig, Ernährung mit einer Magensonde.
• Regelmäßige Prüfung der Geh- und Sprechfähigkeiten.

PROGRESSION

Obwohl die Symptome von CoPAN nur langsam fortschreiten, können die zur Zeit bekannten Patienten, die jetzt in ihrem dritten Lebensjahrzehnt sind, nicht mehr gehen und sind auf einen Rollstuhl angewiesen. Die Lebenserwartung sollte auf Grund der Verbesserungen der medizinische Versorgung immer höher werden.

PRENATALE UNTERSUCHUNG

Wenn die krankheitsverursachenden Mutationen in einer Familie identifiziert wurden, ist die pränatale Diagnose bei Schwangerschaften mit erhöhtem Risiko  möglich. Dies geschieht durch Analyse der DNA aus fetalen Zellen, die durch Amniozentese (in der Regel nach 15 bis 18 Wochen Schwangerschaft) gewonnen werden  oder durch Probenahme aus Chorionzotten, den fingerähnlichen Vorsprüngen aus dem den Fötus umgebenden Außensack (in der Regel nach 10 bis 12 Wochen Schwangerschaft).

Das Screening von Embryos vor der Implantation kann für einige Familien, in denen die krankheitsverursachenden Mutationen identifiziert wurden, eine Option sein.