FAHN steht für Fettsäure Hydroxylase-assoziierte Neurodegeneration. Sie wird durch eine Mutation im FA2H-Gen verursacht. FAHN ist eine seltene NBIA-Erkrankung. Der Beginn erfolgt in der Regel in der Kindheit mit Dystonie der Beine, Muskelspastik, Schwäche, Stürzen, und Sehnerv-Atrophie. Später entwickeln die Betroffenen progressive geistige Beeinträchtigungen, Krämpfe, schwere Kleinhirnatrophien und Veränderungen der weißen Substanz im Gehirn. Der Eisengehalt im Gehirn ist hoch.
Derzeit sind nur wenige Familien mit dieser seltenen Form von NBIA identifiziert worden. Zwei weitere neurologische Erkrankungen, die Leukodystrophie und die erbliche spastische Querschnittslähmung 35 (HSP35), wurden bisher als eigenständige Erkrankungen betrachtet, gehören nun aber zum Spektrum von FAHN.
Diagnose
Zur Diagnose von FAHN dienen T2-gewichtete MRT-Ansichten des Gehirns mit Befunden, die eine Hypointensität des Globus pallidus und möglicherweise eine variable unilaterale oder bilaterale symmetrische Hyperintensität der weißen Substanz zeigen. Eine Biopsie des Knochenmarks, obwohl sie für die Diagnose nicht notwendig ist, kann eine Ansammlung von granularen Histiozyten aufweisen.
Die Diagnose FAHN kann bei Personen mit dem Auftreten von Kennzeichenzeichen in der ersten oder zweiten Lebensdekade vermutet werden: Spastik, Ataxie, Dystonie, Optikusatrophie, Augenbewegungsstörungen im frühen Krankheitsstadium und fortschreitende geistige Beeinträchtigung und Krämpfe später im Krankheitsverlauf. Spastische Querschnittslähmung oder Tetraplegie und Störungen des Pyramidalen Systems, Dysarthrie (Schwierigkeit, Wörter auszusprechen) und Dysphagie (Schwierigkeit zu schlucken) sind weitere Merkmale.
Hinweis: Es wurden etwa 30 Personen mit FAHN diagnostiziert. Die phänotypische Charakterisierung wird genauer, wenn mehr Fälle eindeutig beschrieben werden. Daher kann zur Zeit die Bezeichnung eines phänotypischen Merkmals als „wesentliches Kennzeichen“ vorzeitig sein.
Die Diagnose von FAHN wird durch genetische Untersuchung des FA2H-Gens bestätigt, wenn zwei Genmutationen zu finden sind. Wird durch Sequenzanalyse des FA2H-Gens keine Genveränderung oder nur eine Genveränderung gefunden, kann die genetische Prüfung mit der Deletions-/Duplikationsanalyse fortgesetzt werden. In den seltensten Fällen wird eine Person mit den Anzeichen und Symptomen von FAHN nur eine oder gar keine FA2H-Genveränderungen identifiziert bekommen. Dies kann passieren, weil die genetischen Tests nicht perfekt sind und bestimmte Einschränkungen haben. Es bedeutet nicht, dass die Person keine FAHN hat; es kann einfach bedeuten, dass man noch nicht die Technologie hat, um die versteckte Genveränderung zu finden. In diesen Fällen ist es sehr wichtig, dass FAHN-erfahrene Ärzte das MRT und die Symptome der Person sehr sorgfältig überprüfen, um die Diagnose so sicher wie möglich zu stellen.
Symptome
Die Symptome von FAHN sind meist auf das zentrale Nervensystem (Gehirn und Rückenmark) beschränkt und beginnen gewöhnlich in der Kindheit oder im Teenageralter.
Typische Symptome
- Beeinträchtigung des Corticospinaltraktes (Kommunikationsweg zwischen Gehirn und Gliedmaßen).
-Spastische Querschnittslähmung oder Tetraplegie (progressive Spastik und Schwäche der unteren Extremitäten).
-Störungen des Pyramidalen Systems, (Signalweb zwischen Gehirn und Rückenmark), Hyperreflexie (überaktive Reflexe), Klonus (unwillkürliche, schnelle, abwechselnde Muskelkontraktion und -entspannung), Babinski-Reflex (Plantar-Reflex), wenn über die Fußsohle mit einem stumpfen Gegenstand gestrichen wird, krümmt sich die große Zehe unnormal nach oben.
- Bewegungsstörung(en)
-Dystonie (unwillkürliche Muskelkontraktion und Spasmen), ist schwächer als bei anderen NBIA-Erkrankungen.
-Dysarthrie (schlechte Artikulation oder Sprachverschleierung). Progressive Sprachprobleme können es schwierig machen, von Bekannten und anderen in der Gemeinschaft verstanden zu werden. In der Regel haben Menschen, die den Patienten mit FAHN nahe stehen, gelernt, deren Sprache besser zu verstehen. Expressives Sprechen kann bis zur Anarthrie (Sprachverlust) beeinträchtigt sein.
- Dysphagie (Schluckbeschwerden)
- Augenprobleme
-Optische Atrophie (Beeinträchtigung des Nervs, der das Auge mit dem Gehirn verbindet).
-Strabismus (Schielen), beide Augen sind nicht richtig ausgerichtet und zeigen in verschiedene Richtungen.
-Seitlich schlagender Nystagmus (unwillkürliche Augenbewegung in Querrichtung).
-Supranukleare Blicklähmung (Unfähigkeit, aufgrund von Hirnschäden in eine bestimmte Richtung zu schauen).
- Krämpfe können später im Verlauf der Erkrankung auftreten.
- Fortschreitende intellektuelle Beeinträchtigung
MRI-Befunde für FAHN
Ein T2-gewichtetes MRI ist für die FAHN-Diagnose geeignet, da es sehr empfindlich ist für den Nachweis von Eisen im Gehirn, ein wichtiger Hinweis auf die Krankheit.
Man findet:
-T2 Hypointensität (Dunkel) des Globus pallidus.
-T2 Hyperintensität (Helligkeit) der subkortikalen weißen Substanz.
-Progressive Atrophie (Massenabnahme) der Kleinhirnhemisphären, Vermis, Pons, Medulla und Rückenmark.
-Dünnerwerden des Corpus callosum.
Eine Knochenmarkbiopsie ist für die Diagnose nicht erforderlich, kann aber eine Ansammlung von granularen Histiozyten (Immunzellen, die Fremdstoffe zerstören, um den Körper vor Infektionen zu schützen) aufweisen.
FAHN-Evaluierung
Das Ausmaß der Erkrankung eines Patienten mit FAHN-Diagnose, kann bestimmt werden durch:
- Neurologische Untersuchung auf Dystonie, Ataxie und Spastik.
- Neurologische Evaluation des Gehens, Sprechens und des Essens.
- Entwicklungsbewertung von Größe und Gewicht. Überweisung für genauere Tests, wenn eine Verzögerung sichtbar ist.
- Beurteilung des Schluckvermögens.
- Ophthalmologische Prüfung auf optische Atrophie oder Anomalien der Augenbewegungen.
- Beurteilung der Notwendigkeit therapeutischer Maßnahmen wie Physiotherapie, Ergotherapie und/oder Sprachtherapie und geeigneter technischer Hilfsmittel.
- Medizinisch-genetische Beratung
Management
Es gibt keine Standardbehandlung für FAHN. Ein Team von Medizinern empfiehlt Behandlungen, die auf den aktuellen Symptomen basieren.
Therapien zur Behandlung von Dystonien
- Intramuskuläres Botulinumtoxin, Botox wird in spastische, dystonische Muskeln gespritzt, um sie für einen gewissen Zeitraum zu entspannen.
- Artane (Trihexyphenidyl) oral eingenommen, normalerweise in mehrere Dosen pro Tag aufgeteilt.
- Anticholinergika, sowie Tizanidin und Dantrolen
- Baclofen (oral oder intrathekal) Eines der wichtigsten Medikamente zur Behandlung von FAHN-Dystonie, in der Regel zunächst oral eingenommen in mehreren Dosen pro Tag. Bei der intrathekalen Methode fördert eine implantierte Baclofenpumpe das Medikamente direkt in die Rückenmarksflüssigkeit.
- Tiefe Hirnstimulation (DPS, Deep brain stimulation), wird immer häufiger bei NBIA eingesetzt und es gibt einige Belege für eine nützliche Wirkung. Ein Stimulator sendet elektrische Impulse in die betroffenen Hirnregion um eine Relaxation der von dort gesteuerten Muskeln zu erreichen. Dies beinhaltet die chirurgische Implantation eines Elektrodenkopfes, eines Verlängerungskabels und eines batteriegetriebenen Neurostimulators. Der Elektrodenkopf kann 4 Elektroden enthalten und wird im Globus Pallidus implantiert. Der Stimulator mit Batterie wird im Bauchraum platziert (oder manchmal unterhalb des Schlüsselbeins).
- Physio- und Ergotherapie kann bei Menschen mit nur leichten Symptomen angezeigt sein oder auch nicht. Therapien, die die normale Gelenkbeweglichkeit so lange wie möglich erhalten, können sinnvoll sein. Bei FAHN-bezogener Dysarthrie ist eine logopädische Behandlung oft indiziert. Training mit Fitnesshandschuhen, die eingearbeitete Gewichte besitzen, kann manchmal bei Dysmetrien helfen (schlechte Koordination der Bewegungen).
Langfristiges Management
- Ernährungüberwachung, Kontrolle von Größe und Gewicht bei Kindern. Regelmäßige Begutachtung der Ernährungsweise, um adäquate Ernährung sicherzustellen. Beurteilung von Schluckschwierigkeiten. Aspiration verhindern und, falls erforderlich, Ernährung mit einer Magensonde.
- Routinemäßige Augenuntersuchungen
- Regelmäßige Beurteilungen des Gehvermögens und der Sprachfähigkeiten.
Progression
FAHN ist eine fortschreitende Krankheit, wobei die Verschlechterungen der Gesundheit in unregelmäßigen Abständen auftreten. Zwischen den Phasen der Verschlechterung kann es Perioden relativer klinischer Stabilität geben, in denen sich die Symptome des Patienten nicht verschlimmern. Allerdings werden Fähigkeiten, die ein Individuum verloren hat, in der Regel nicht wiedererlangt. Im weiteren Verlauf der Erkrankung erschweren Dystonie und Spastik das Gehen und führen schließlich dazu auf einen Rollstuhl angewiesen zu sein.
Aufgrund einer Kombination aus ernährungsbezogener Immunschwäche und Beeinträchtigungen der Atmung kann es im Alter von 20 oder 30 Jahren zu einem vorzeitigen Tod kommen. Die Lebenserwartung ist jedoch sehr unterschiedlich.
Ursache
Die Veränderungen im FA2H-Gen beeinträchtigen die Funktion der Fettsäure-2-hydroxylase, deren Rolle darin besteht, Fettsäuren zu modifizieren. Die veränderte Funktion von FA2H führt dadurch zu einem abnormen Myelin, das einen großen Teil Fettsäuren enthält. Myelin ist die Schutzschicht, die die Nerven isoliert und die schnelle Übertragung von Nervensignalen unterstützt. Eine Veränderung im FA2H-Gen führt zu einem schwachen Myelin, das anfällig für Schädigungen ist und zur Entwicklung von Bewegungsproblemen und anderen neurologischen Anomalien führt, die bei FAHN auftreten.
FA2H ist das einzige Gen, von dem bekannt ist, dass es FAHN verursacht. Das FA2H-Gen, das bei FAHN verändert ist, wird autosomal rezessiv vererbt. „Autosomal“ bezieht sich darauf, dass sich das FA2H-Gen auf dem Chromosom 16 befindet, das eines der Autosomen ist (Chromosomenpaare 1-22). „Rezessiv“ bezieht sich auf die Tatsache, dass eine Genveränderung in beiden Kopien des FA2H-Gens vorhanden sein muss, damit eine Person FAHN bekommt. Wenn eine Person nur eine FA2H-Genveränderung hat, dann wird sie als „Träger“ für FAHN bezeichnet. Die Träger haben keine gesundheitlichen Probleme im Zusammenhang mit dieser Genveränderung und wissen oft nicht, dass sie eine rezessive Genveränderung tragen.
Wenn zwei Träger ein Kind haben, dann besteht eine Chance von 25%, dass sie beide ihre rezessiven FA2H-Genveränderungen weitergeben und ein Kind mit FAHN bekommen. Es besteht eine Wahrscheinlichkeit von 50%, dass das Kind ein Träger wie seine Eltern ist und 25% Wahrscheinlichkeit, dass das Kind nichtFAHN hat und auch nicht Träger ist.
Tests auf Trägerschaft des Gens für gefährdete Verwandte und pränatale Tests für Schwangere mit Risiko werden vorgeschlagen, wenn beide krankheitsverursachende Mutationen bei einem betroffenen Familienmitglied identifiziert wurden.
Pränatale Untersuchung
Wurden die krankheitsverursachenden Mutationen in einer Familie identifiziert, kann eine pränatale Diagnose für Schwangerschaften mit erhöhtem Risiko gestellt werden. In einem Test wird die DNA aus fetalen Zellen extrahiert, die durch Amniozentese gewonnen wurden, normalerweise nach 15 bis 18 Wochen Schwangerschaft, und analysiert. Oder die Probenahme erfolgt an den Chorionzotten, den winzigen fingerähnlichen Fortsätzen am Rand der Plazenta, in der Regel nach 10 bis 12 Schwangerschaftswochen.
Das Embryoscreening, die so genannte Präimplantations-Gendiagnostik, kann für einige Familien, in denen die krankheitsverursachenden Mutationen identifiziert wurden, eine Option sein.
Detaillierte klinische Informationen zu FAHN finden Sie unter Gene Reviews, die als Quelle für einige der oben genannten Informationen verwendet wurden. Gene Reviews wird in erster Linie von Genetikspezialisten benutzt, so dass die Terminologie und die Informationen für die breite Öffentlichkeit schwer verständlich sein können.
Weitere medizinische Informationen finden Sie unter www.nbiacure.org
Gene Reviews Autoren: Michael C Kruer, MD, Allison Gregory, MS CGC, und Susan J Hayflick, MD.