MPAN

Die Mitochondriale Membran Protein-Assoziierte Neurodegeneration wird durch Mutationen im Gen C19orf12 (Chromosom 19 offener Leserahmen 12) verursacht. Es wird angenommen, dass dieses Gen eine Rolle im Fettsäure-Stoffwechsel spielt. MPAN ist eine der wichtigsten Formen von NBIA und hat ausgeprägte klinische Symptome, die es von anderen Formen von NBIA unterscheidet. Sie ist gekennzeichnet am Anfang durch Veränderungen des Gehvermögens, gefolgt von fortschreitender spastischer Parese, Dystonie, neuropsychiatrischen Anomalien und bei der überwiegenden Mehrheit der Menschen, die an MPAN leiden, kognitivem Rückgang.

Der Beginn erfolgt in der Zeit zwischen Kindheit und dem frühen Erwachsenenalter mit Spasmen (stärker ausgeprägt als Dystonie), Muskelschwäche durch motorische axonale Neuropathie, optische Atrophie und neuropsychiatrischen (psychische Störungen durch Erkrankung des Nervensystems) Veränderungen.

Die meisten Betroffenen sind im Erwachsenenalter noch in der Lage zu gehen. Psychiatrische Zeichen sind häufig, wie impulsives oder zwanghaftes Verhalten, Depressionen und häufigen Stimmungsschwankungen. Im Gegensatz zu den meisten anderen Formen von NBIA, entwickelt sich ein progressiver kognitiver Abbau.

Symptome

Die Symptome von MPAN beginnen typischerweise in der Zeit zwischen Kindheit und dem frühen Erwachsenenalter. Aber auch ein Eintrittsalter von 30 Jahren wurde berichtet.

Häufige Symptome

Die häufigsten Symptome sind Sprach- und Gehstörungen, optische Atrophie, Spastik und generalisierte Dystonie sowie Parkinsonismus.

• Gehbehinderung – Schwierigkeiten beim Gehen sind typische erste Symptome.
• Muskelprobleme – Früh im Verlauf der Krankheit treten Spastiken auf (steife / starre Muskeln), manchmal gefolgt von schlaffer Parese (schwacher oder reduzierter Muskeltonus).
• Spastische Paraparese – Übertriebene Sehnenreflexe, Muskelhypertonie (hoher Muskeltonus, der zu Steifheit führt; die unteren Gliedmaßen sind früher und deutlicher betroffen).
• Babinski-Zeichen (Plantar-Reflex) – Wenn über die Fußsohle mit einem stumpfen Gegenstand gestrichen wird, biegt sich die große Zehe abnorm nach oben.
• Dystonie (unwillkürliche Muskelkontraktionen und Krämpfe) – Tritt oft in Händen und Füßen auf, kann aber auch allgemeiner sein.
• Neuropsychiatrische Veränderungen – Es wurden viele Formen beobachtet, zum Beispiel emotionale Labilität (unvorhersehbare Veränderungen in den Emotionen), Depressionen, Angst, Impulsivität, Zwangsneurosen, Halluzinationen, übertriebenes Beharren in gewohnten Verhaltensmustern, Unachtsamkeit, oder Hyperaktivität.
• Kognitiver (mentaler) Rückgang – Dies kann später im Verlauf der Krankheit zu einer signifikanten Demenz führen.
• Optische Atrophie (Verschlechterung des Nervs, der das Auge mit dem Gehirn verbindet),   beginnt in der Regel im Kindesalter.
• Dysarthrie (Sprachprobleme) – Schwierigkeiten die Muskeln des Mundes, der Zunge, des Kehlkopfes und der Stmmbänder, die zum Sprechen nötig sind,  zu verwenden und zu kontrollieren. Dies kann dazu führen, dass die Sprache einer Person auf verschiedene Weise schwer zu verstehen ist, zum Beispiel durch Stottern, undeutliches Aussprechen oder weiche oder raue Sprache.
• Dysphagie (Schluckbeschwerden).
• Parkinsonismus (Symptome ähnlich der Parkinson-Krankheit), entwickelt sich typischerweise später im Lauf der Erkrankung im Erwachsenenalter mit Bradykinesie (langsame Bewegungsausführung), Steifheit, Tremor (Schütteln), Haltungsinstabilität (Gleichgewichtsverlust, die Unsicherheit verursacht).
• REM-Schlaf Störung wurde nur selten beobachtet.
• Darm/Blaseninkontinenz (Verlust der Kontrolle über Darm/Blase) – Einige Personen entwickeln Inkontinenz im Frühstadium der Erkrankung.

Diagnose

Eine Augenuntersuchung und ein Gehirn-MRI (T2-gewichtet), das die Eisenansammlung im Globus pallidus und der Substantia nigra zeigt, sind Schlüsselelemente bei der Diagnose von MPAN.

Im Allgemeinen erleben alle Altersgruppen einen Rückgang der kognitiven Fähigkeiten der bis zu Demenz führt, prominente neuropsychiatrische Störungen sowie Bewegungsprobleme, die durch Anomalien der Nervenzellen verursacht werden. Studien zeigen einen Verlust von Nervenzellen, weit verbreitete Eisenablagerungen und abnormale Axone (ein Teil der Nervenzellen), die als sphäroidische Körper bezeichnet werden, in den Basalganglien. Lewy-Körper (abnormale Proteincluster, die sich in den Nervenzellen entwickeln) sind im Globus pallidus vorhanden. Lewy-Körper und Neurite sind im Corpus striatum und in weiteren Bereichen des Mittelhirns weit verbreitet.

MRI-Befunde für MPAN

• Hypointensität (dunkle Bereiche im T2 MRI) in Globus pallidus und Substantia nigra.
• Dunkle Stellen deuten auf eine Eisenansammlung hin.
• Man findet nicht das „Tigerauge“-Merkmal, das man typischerweise in PKAN sieht.
• Einige Individuen haben hyperintensive (helle) Streifen im Globus pallidus, die mit dem „Tigerauge“-Merkmal verwechselt werden können.

Weniger häufige MRI-Anomalien sind unter anderem:

• Generalisierte kortikale Atrophie
• Kleinhirnatrophie (Degeneration des Kleinhirns)
• Hyperintensität (Helligkeit) in Caudate nukleus und Putamen im T1 MRI.

Die Diagnose von MPAN gilt durch genetische Untersuchung des C19orf12-Gens bestätigt, wenn zwei Genveränderungen gefunden werden. Manchmal wird bei einer Person mit den Anzeichen und Symptomen von MPAN nur eine oder sogar keine C19orf12-Genveränderungen identifiziert. Dies kann passieren, weil die genetischen Tests nicht perfekt sind und bestimmte Einschränkungen haben. Es bedeutet nicht, dass die Person kein MPAN hat; aber es gibt eventuell noch nicht die Technologie, um die versteckte Genveränderung zu finden. In diesen Fällen wird es sehr wichtig, dass Ärzte mit MPAN-Erfahrung das MRI und die Symptome der Person sehr sorgfältig überprüfen, um eine möglichst sichere Diagnose zu erhalten.

Management

Da es keine Standardtherapie gibt, empfiehlt ein Team von Medizinern eine Behandlungen auf der Grundlage aktueller Symptome. Wichtig dafür sind regelmäßige Augenuntersuchungen sowie neurologische Tests auf Dystonie, Spastik und Parkinson. Dazu kann auch die Beurteilung der Geh- und Sprechfähigkeit der betroffenen Person gehören, um möglicherweise Physio-, Ergo- und/oder Logopädie durchzuführen. Neuropsychiatrische Symptome können eine Behandlung durch einen Psychiater erfordern.

Bewertung und Bestimmung des Ausmaßes der Erkrankung

• Neurologische Untersuchung auf Dystonie, Spastik, Parkinsonismus und neuropsychiatrische Veränderungen.
• Beurteilung von Gehvermögen und Sprache.
• Beurteilung der Entwicklung eines Patienten.
• Einstufung für Physiotherapie, Ergotherapie und/oder Logopädie.
• Medizinisch-genetische Beratung.

Therapien zur Behandlung von Dystonien

• Intramuskuläres Botulinumtoxin: Botox wird in spastische, dystonische Muskeln gespritzt, um ihnen zu helfen, sich für einen gewissen Zeitraum zu entspannen.
• Artan (Trihexyphenidyl), oral eingenommen, normalerweise auf mehrere Dosen pro Tag aufgeteilt.
• Baclofen (oral oder intrathekal): Eines der wichtigsten Medikamente zur Behandlung von Dystonie, in der Regel zuerst oral eingenommen und auf mehrere Dosen pro Tag aufgeteilt. Bei der intrathekalen Methode fördert eine implantierte Baclofenpumpe das Medikament direkt in die Rückenmarksflüssigkeit.
• Tiefe Hirnstimulation (DPS, Deep brain stimulation), wird immer häufiger bei NBIA eingesetzt und es gibt einige Belege für eine nützliche Wirkung. Ein Stimulator sendet elektrische Impulse in die betroffenen Hirnregion um eine Relaxation der von dort gesteuerten Muskeln zu erreichen. Dies beinhaltet die chirurgische Implantation eines Elektrodenkopfes, eines Verlängerungskabels und eines batteriegetriebenen Neurostimulators. Der Elektrodenkopf kann 4 Elektroden enthalten und wird im Globus Pallidus implantiert. Der Stimulator mit Batterie wird im Bauchraum platziert (oder manchmal unterhalb des Schlüsselbeins).
• Physotherapie und Ergotherapie können unter Umständen für Patienten angezeigt sein, die nur leicht symptomatisch sind.

Medikamente zur Bekämpfung von Parkinsonismus

Die Symptome des Parkinsonismus und der Dystonie können mit den gleichen Medikamenten behandelt werden wie bei der Parkinson-Krankheit. Die Behandlung mit Dopamin-Agonisten (wie Levodopa) muss eingeleitet und sorgfältig überwacht werden. Zu Beginn wird die Dosis schrittweise erhöht, bis sowohl der Patient als auch der Arzt die Symptome unter Kontrolle haben. Bei der Einnahme von dopaminergen Medikamenten müssen die Patienten regelmäßig auf unerwünschte neuropsychiatrische Wirkungen, psychiatrische Symptome und die Verschlimmerung des Parkinsonismus überwacht werden.

Häufig zeigen Patienten zunächst eine deutlich positive Reaktion auf die Behandlung mit Dopamin-Agonisten. Aber diese Reaktion ist in der Regel von kurzer Dauer und wird schnell von der Entwicklung motorischer Schwankungen und Dyskinesien (unerwünschte Bewegung) überlagert. Trotz dieser Nebenwirkungen wird die Behandlung mit Dopamin-Agonisten oft fortgesetzt, da die Betroffenen in der Regel einige Zeit lang von den Medikamenten profitieren, und man annimmt, dass die Dyskinesien nach Absetzen der Medikamente wieder abnehmen.

Auch nach der Diagnose und der Entscheidung über die geeigneten Therapien wird empfohlen, die Langzeitüberwachung fortzusetzen, um die Auswirkungen der MPAN-Symptome zu verringern und die Lebensqualität zu erhöhen.

Langzeitüberwachung für MPAN

Überwachung von Personen, die dopaminerge Medikamente gegen Parkinsonismus erhalten:

• Negative neuropsychiatrische Effekte
• Psychiatrische Symptome
• Verschlimmerung des Parkinsonismus
• Behandlung neuropsychiatrischer Symptome durch einen Psychiater
• Physiotherapie, Ergotherapie, Logopädie und je nach Bedarf andere Therapien
• Anpassen der Nahrungsaufnahme zur Vorbeugung von Aspirationspneumonie und zur Erzielung einer angemessenen Ernährung.
• Ernährung mit einer Magensonde oder Tracheostomie (falls erforderlich)
• Routinemäßige Augenuntersuchungen

Genetik

MPAN ist eine vererbte und in den meisten Fällen autosomal rezessive Erkrankung. Rezessive Erkrankungen treten nur auf, wenn beide Elternteile Träger der gleichen Erkrankung sind und ihre veränderten Gene an ihr Kind weitergeben, was dann zum Vorhandensein zweier krankheitsverursachenden Mutationen führt. Wenn nur eine Kopie eines rezessiven Gens eine Veränderung (Mutation) aufweist, sollte die Person immer noch normal gesund sein. Diese Person wird als rezessiver Träger bezeichnet. Statistisch gesehen besteht eine Wahrscheinlichkeit von 25%, dass zwei Träger ein betroffenes Kind bekommen. Die Wahrscheinlichkeit ist 50%, dass die Eltern ein Kind haben werden, das ein Träger ist, und 25%, dass das Kind die Genmutation nicht besitzt. Tests auf Trägerschaft für gefährdete Verwandte und pränatale Tests bei Schwangerschaften können durchgeführt werden, wenn beide krankheitsverursachenden Mutationen bei einem betroffenen Familienmitglied identifiziert wurden.

MPAN wird in seltenen Fällen auch als autosomal dominante Erkrankung vererbt. Betroffene Individuen mit dem dominanten mutierten Gens haben nur eine Mutation auf einem ihrer Chromosomen. Sie werden als dominanter Träger bezeichnet, und wenn die dominante Mutation auf ihr Kind übergeht, wird das Kind betroffen sein.

Siehe: Autosomal dominante mitochondriale Membran Protein-assoziierte Neurodegeneration (MPAN)

Mol Genet Genomic Genomic Med. 2019 Jul; 7(7): e00736. Veröffentlicht online 2019 13. Mai. doi: 10.1002/mgg3.736,PMCID: PMC6625130PMID: 31087512

Pränatale Test

Wurden die krankheitsverursachenden Mutationen in einer Familie identifiziert, kann eine pränatale Diagnose für Schwangerschaften mit erhöhtem Risiko gestellt werden. In einem Test wird die DNA aus fetalen Zellen extrahiert, die durch Amniozentese gewonnen wurden, normalerweise nach 15 bis 18 Wochen Schwangerschaft, und analysiert. Oder die Probenahme erfolgt an den Chorionzotten, den winzigen fingerähnlichen Fortsätzen am Rand der Plazenta, in der Regel nach 10 bis 12 Schwangerschaftswochen.

Das Embryoscreening, die so genannte Präimplantations-Gendiagnostik, kann für einige Familien, in denen die krankheitsverursachenden Mutationen identifiziert wurden, eine Option sein.

PROGRESSION

Das Fortschreiten von MPAN ist in der Regel langsam, die Patienten leben bis weit ins Erwachsenenalter. Es wurden jedoch seltene Fälle mit plötzlichem Krankheitsausbruch und schnellem Fortschreiten der Krankheit berichtet. Personen mit MPAN lernen zu laufen und sind in der Regel bis ins frühe Erwachsenenalter mobil.

Die Endstadien von MPAN sind gekennzeichnet durch fortschreitende Demenz, Spastik, Dystonie und Parkinsonismus. Eingeschränkte Sprache, Gewichtsverlust und Darm- und/oder Blaseninkontinenz sind ebenfalls häufig. Die Lebensdauer variiert bei Menschen mit MPAN, aber aufgrund der Verbesserung der medizinischen Versorgung leben heute mehr Betroffene bis weit ins Erwachsenenalter. Sekundäre Komplikationen wie Aspirationspneumonie oder andere Infektionen sind die häufigste Todesursache.