امپان MPAN

 

امپان MPAN

 

بیماری امپان  Mitochondrial membrane-Protein Associated Neurodegeneration MPAN  یا تحلیل عصب  مرتبط با پروتئین غشای میتوکندری، در اثر تغييرى در ژن C19orf12 (کروموزوم 19 ) ایجاد می شود. حدس زده مى شود که این ژن نقشى در متابولیسم اسیدهاى چرب دارد. امپان یکی از اشكال قابل توجه NBIA است كه علائم بالینی  آن از سایر اشکال NBIA متمایز است. این بيمارى با تغییر راه رفتن در فرد، مشخص و شروع می شود و سپس با اسپاستیک پيشرونده ( عضله زيادى منقبض شده به همراه واكنش زيادى تاندون) ، دیستونی ( توازن غير عادى عضلات در اثر منقبض شدن غير عادى و ناخود آگاهانه عضله) ، واكنشهاى عصبی و روانی غير طبيعى و در اکثر افراد مبتلا به امپان همراه  با کاهش شناختی ميباشد.

 

شروع  بيمارى در کودکی تا اوایل بزرگسالی با اسپاسم ( سفتى عضلات)  برجسته تر از دیستونی است، ضعف در عضلات ناشی از نوروپاتی آکسون حرکتی ، آتروفی (انحلال) عصب بينايى و تغییرات عصبى روانى Neuropsychiatric (اختلال روانی ناشی از بیماری سیستم عصبی) نیز دیده می شود.

 

بیشتر افراد مبتلا، تا رسیدن به بزرگسالی قادر به راه رفتن هستند. علائم عصبی روانی در این بیماران معمول است، از جمله رفتارهای تکانشی یا اجباری (رفتار محدود و تكرارى بدون كنترل ) ، افسردگی و تغییرات مکرر خلقی. برخلاف بسیاری از اشکال دیگر NBIA ، روند نزولی شناختی در اين بيمارى مشاهده مى شود.

 

علائم

 

علائم امپان معمولاً در دوران بين کودکی و اوایل بزرگسالی ظاهرمی شود، اما همچنین در اواخر سن ٣٠ سالگی نیز گزارش شده است.

 

علائم شایع

 

شایع ترین علائم آن شامل مشكلات راه رفتن ، اختلال در گفتار، آتروفی عصب بينايى، اسپاسم، دیستونی همگانی ( منقبض شدن نه فقط يك ماهيچه بلكه گروهى از ماهيچه ها) و پارکینسونيسم هستند.

 

• اختلال در راه رفتن که معمولاً اولین علامت است.
• مشکلات عضلانی، اسپاسم در اوائل بيمارى (عضلات سفت و مستحكم ) که بعضاً همراه با فلاسيد پارزيس ( ماهيچه ضعيف يا كاهش انقباض ماهيچه است.
• اسپاستیک پاراپارزیس، رفلکس بيش از حد تاندون ، هیپرتونی عضلات (انقباض زيادى عضلانی) كه منجر به سفتی می شود، اندام های تحتانی زودتر و بطور قابل توجهی تحت تأثیر قرار می گیرند
• علامت Babinski (رفلکس پلانتار) هنگامی که به کف پا یک شیء صاف مالیده می شود ، انگشت بزرگ پا به طور غیر طبیعی بطرف بالا خم می شود
• دیستونی (انقباض بدون كنترل و ناخودآگاه عضلانی ) و اسپاسم اغلب در دست و پا ، همچنین ممکن است عمومی تر باشد
• تغییرات اعصاب و روان ( انواع زیادی گزارش شده است) ، بى ثباتى احساسی. (تغییرات غیرقابل پیش بینی در احساسات) ، افسردگی ، اضطراب ، تکانشگری ، اجبار ، توهم ، تكرار و اصرار در كلام يا رفتار ، بی احتیاطی ، بیش فعالی
• کاهش شناختی پيشرونده ( ذهنی) كه می تواند در مراحل بعدى بيمارى به زوال عقل قابل توجه تر منجر شود.
• آتروفی عصب بينايى ( تحليل عصب بينايى  كه چشم را به مغز متصل ميكند) معمولاً در دوران کودکی شروع می شود
• دیسارتریا (مشکلات گفتاری) مشکل در استفاده یا کنترل عضلات دهان ، زبان ، حنجره  یا تارهای صوتی که برای گفتار استفاده می شود این می تواند درک گفتار فرد را به دلايل متفاوت دشوار کند:  لکنت زبان ، دوغاب یا گفتار نرم یا مبهم.
• دیسفاژی (مشکل در بلع)
• پارکینسونیزم (علائم مشابه بیماری پارکینسون) معمولاً در مراحل بعدى بیماری بروز می کند، در بزرگسالی ، برادیکینزیا ( حرکات آهسته) ، استحکام (سفتی) ،لرزش، بی ثباتی (از بین رفتن تعادل که باعث بی ثباتی می شود)
• اختلال خواب REM به ندرت گزارش شده است
• بی اختیاری روده / مثانه (از بین رفتن کنترل روده / مثانه) در برخی از افراد در اوایل بیماری مشاهده مى شود.

 

تشخیص

معاینه چشم  و تصاوير MRI-T2 از مغز که تجمع آهن در گلوبوس پالیدوس و substantia nigra را نشان می دهد، کلیدهای تشخیص امپان هستند.

 

معمولاً، همه گروه های سنی کاهش توانایی شناختی را که به سمت زوال عقل پیش می رود، اختلالات قابل توجه عصبی روانی و مشکلات حرکتی ناشی از اختلالات سلول های عصبی را تجربه میکنند.

 

مطالعات پژوهشى، از بین رفتن سلولهای عصبی، رسوبات گسترده آهن و آکسونهای غیر طبیعی (بخشی از سلولهای عصبی) به نام اجسام کروی در گانگلیونهای پایه مغز basal ganglia را نشان میدهند. نوریت های lewy، گروه غیر طبیعی پروتئینى هستند كه در داخل سلول های عصبی بوجود ميايند كه در گلوبوس پالیدوس وجود دارند و قطعات كرؤى Lewy body و نوریت ها بطور گسترده در مناطق دیگر مغز میانی و مناطقی از گلوبوس پالیدوس به نام corpus striatum وجود دارند.

 

یافته های MRI

روشنايى ضعيف (لكه هاى تاريك) در تصاوير MRI-T2 در گلوبوس پالیدوس و جسم سیاه مغز. لکه های تیره نشانگر تجمع آهن ميباشند. نشانه “چشم ببر” که در پکان PKAN است، در آنها دیده نمی شود. در برخی از افراد رگه هاى روشن ( روشنايى قوى) در گلوبوس پالیدوس ديده مى شود که ممکن است با  “علامت چشم ببر” اشتباه گرفته شود.

 

ديگر يافته هاى کمتر شایع در تصاوير MRI

• آتروفی (تخريب) قشر خاكسترى يا بيرونى مغز
• آتروفی مخچه (تخریب مخچه)
• روشنايى زياد ( لكه هـاى روشن) در تصاوير MRI-T1  در caudate nucleus  و  putamen (دو قسمت از سه قسمت گانگليون هاى پايه مغز)
• آزمایش ژنتیکی ژن  C19orf12 با یافتن دو تغییر ژن تأیید می شود. حداقل یک تغییر ژن  C19orf12  از طریق تجزیه و تحلیل سكانس DNA در٩٥% از افراد یافت می شود. بعضی اوقات یک فرد با علائم و نشانه های امپان فقط یک یا حتی هیچ تغییر ژن C19orf12  را ندارد. این می تواند رخ دهد زيرا آزمایش ژنتیک کامل نیست و محدودیت های خاصی دارد. این بدان معنا نیست که شخص امپان ندارد، بلكه هنوز فناوری لازم برای یافتن تغییر ژن پنهان، وجود ندارد. در این موارد ، بسیار مهم است كه پزشكانی كه تجربه با بيماران امپان دارند، تصاوير MRI و علائم فرد را با دقت مورد بررسی قرار دهند تا از تشخیص این بیماری اطمینان یابند.

 

ارزیابی میزان بیماری

 

• معاینات عصبی برای دیستونی ، اسپاسم (سفتى عضلانى)، پارکینسونیسم و تغییرات عصبی روانى
• ارزیابی حركتى و گفتار
• ارزیابی رشد
• ارزیابی براى توصيه فیزیوتراپی ، کاردرمانی و / یا گفتاردرمانی
• مشاوره ژنتیک پزشکی

 

درمان

 

از آنجا که درمان استاندارد وجود ندارد. تیمی از متخصصان پزشکی توصیه می کنند که بر اساس علائم فعلی ، درمان های لازم انجام شود.

به طور خلاصه ، ارائه دهندگان پزشکی ممکن است با انجام معاینات منظم چشم ، و همچنین آزمایشات عصبی برای دیستونی ، اسپاسم و پارکینسونیسم به دنبال مدیریت بیماری باشند. این شامل ارزیابی توانایی هاى بيمار در راه رفتن و صحبت کردن براى كمك از طريق كار درمانى یا گفتاردرمانی، باشد.

علائم عصبی روانی ممکن است نیاز به درمان توسط روانپزشک داشته باشد.

 

دارو براى درمان دیستونی

 

• بوتولینوم (يك نوع سمٓ) داخل عضلانی: بوتاکس در عضلات اسپاستیک و دیستونیک تزریق می شود تا به آنها کمک کند تا برای یک دوره زمانی آرام شوند.

 

• آرتان (Artane (trihexyphenidy، که به صورت خوراکی مصرف می شود ، معمولاً هر روز مقدار تعيين شده به چندين بار در روز تقسيم ميشود.
• باکلوفن (خوراکی یا داخل مايع حاوى نخاع): یکی از اصلی ترین داروهای مورد استفاده در درمان دیستونى است که معمولاً ابتدا به صورت خوراکی مصرف می شود و هر روز مقدار تعيين شده به چندینبار در روز تقسیم می شود. در روش داخل مايع نخاع ، یک پمپ باکلوفن كاشته شده که دارو را مستقیماً درون مایع نخاعی تحویل می دهد.
• تحریک عمیق مغزی، به طور فزاينده اى در NBIA استفاده می شود و شواهدی برای سودمندی دارد. یک محرک الکتریکی را به ناحیه آسیب دیده مغز می فرستد تا به آرامش عضلات کمک کند. اين جراحى شامل کاشت الكترود،كابل اتصالى و بسته حاوى باطری (IPG) است. انتهاى كابل كه 4 الکترود دارد در ناحیه گلوبوس پالیدوس محوطه اى در مغز کاشته مى شود و سپس كابل را به باطری (IPG) متصل می كنند. IPG یک نوروستیمولاتور است كه با باطری كار مى كند که در شکم (یا در برخی موارد در زیر استخوان جناق و بالاى قفسه سينه) قرار می گیرد.
• فیزیوتراپی و کاردرمانی. ممکن است برای کسانی که فقط علائم خفیف بيمارى را دارند، توصيهشود يا نشود.

 

دارو براى درمان پارکینسونیسم

 

علائم پارکینسونیسم و دیستونيا با همان داروهای مورد استفاده در بیماری پارکینسون قابل درمان هستند.

• آگونیست دوپامین (مانند لوودوپا) باید با دقت شروع و تحت نظارت انجام شود. در ابتدا ، مقدار تعيين شده به تدریج افزایش می یابد تا زمانی که هم بیمار و هم پزشک احساس کنند علائم بيمارى تحت کنترل است. در هنگام مصرف داروهای دوپامینرژیک ، افراد باید به طور مرتب از نظر عوارض جانبی عصبی روانی ، علائم روانپزشکی و بدتر شدن پارکینسونیسم تحت کنترل باشند. معمول است که افراد در ابتدا نسبت به داروهای آگونیست دوپامین واکنش مثبت چشمگیری داشته باشند ، اما این پاسخ کوتاه مدت است و به سرعت با پیشرفت اختلالات و نوسانات حرکتی و دیسکینزیس (حرکت ناخواسته) دنبال مى شود. با وجود این عوارض جانبی ، درمان با داروهای آگونیست دوپامین اغلب ادامه می یابد زیرا افراد مبتلا به طور معمول برای مدتی از مزایای این دارو استفاده می کنند در حالی که انتظار می رود دیسکینزیس پس از قطع دارو کاهش مى یابد.

 

حتی پس از تشخیص و تصمیم گیری در مورد روشهای درمانی مناسب ، توصیه می شود نظارت طولانی مدت براى کاهش دادن علائم امپان و افزایش کیفیت زندگی بيمار، انجام شود.

 

نظارت طولانی مدت

 

• نظارت بر افرادی که داروهای دوپامینرژیک برای پارکینسونیسم دریافت می کنند شامل: عوارض جانبی عصبی روانی، علائم روانپزشکى، بدتر شدن پارکینسونیسم
• درمان علائم عصب روانی توسط روانپزشک
• فيزيوتراپى ، كار درمانى ، گفتاری و سایر اقدامات كمك درمانی بنا بر نياز بيمار
• تغذيه مواد غذايى مناسب برای جلوگیری از عفونت ريه ناشى از ورود غذا در مجراى هاى تنفس در صورت نياز از طريق افزودن سوند معده یا مرى
• امتحانات معمول چشم

 

پيشرفت

 

پیشرفت امپان معمولاً کند است و بقا به بزرگسالی نیز می رسد. با اين حال افراد نادر با شروع ناگهانی در  بزرگسالى و پیشرفت سریع گزارش شده اند.

بيماران امپان یاد می گیرند راه رفتن را و ميتوانند تا أوائل بزرگسالى حركت كنند.

مراحل پایانی امپان با زوال عقل پیشرونده ، اسپاسم (سفتى عضلات) ، دیستونی و پارکینسونیسم مشخص مى شود.

گفتار محدود، کاهش وزن و بی اختیاری روده و/ یا مثانه نیز در ميان اين بيماران رايج است.

متوسط طول عمر برای افراد مبتلا به امپان متفاوت است، اما به دلیل پیشرفت در مراقبت های پزشکی ، افراد مبتلا بیشتر در حال حاضر به خوبى در بزرگسالی زندگی می کنند. عوارض ثانویه ، ذات الریه (عفونت دستگاه تنفسى به علت ورود مايعات يا ذرات ديگر در ريه) اسپيراسيون یا سایر عفونت ها، شایع ترین علت مرگ است.

 

علت

 

امپان نوعى اختلال اعصاب وراثتى و در اكثر موارد اتوزومال ( روى يكى از جفت كروموزوم ها و بجز روى كروموزوم جنسيتى)  مغلوب است. بیماریهای مغلوب فقط در شرایطی رخ می دهند که والدین هر دو حامل یکسان باشند و سپس ژنهای تغییر یافته خود را به فرزند خود منتقل کنند و در نتیجه دو جهش لازم براى بیماری به نسل بعدى منتقل شود. هنگامی که یک کپی از ژن مغلوب دچار تغيير(جهش) در آن می شود ، فرد باید همچنان از سلامت عادی برخوردار باشد. به آن شخص سالم و حامل ژن تغيير يافته، حامل مغلوب گفته می شود. از نظر آماری در هر تولد، ٢٥٪ احتمال وجود دارد که دو حامل، یک کودک مبتلا به امپان  داشته باشند، ٢٥٪  که کودک جهش ژن را دریافت نکند و ٥٠٪ كه كودك به مانند والدين خود، حامل ژن تغيير يافته باشد. آزمایش حامل ژن تغيير يافته برای بستگان در معرض خطر و آزمایش قبل از تولد برای بارداری می تواند انجام شود، اگر هر دو جهش ایجاد کننده بیماری در یک عضو خانواده مبتلا شناسایی شده باشند.

امپان همچنین در موارد نادر به عنوان بيمارى غالب اتوزومال وراثتى نيز گزارش داده شده است. افراد مبتلا به ژن تغيير یافته فقط در یکی از کروموزومهای خود جهش دارند. به آنها حامل غالب گفته می شود و اگر جهش غالب به فرزند خود منتقل شود  کودک بيمار خواهد بود. براى اطلاعات بيشتر به مقاله زير مراجعه شود:

Autosomal dominant mitochondrial membrane protein‐associated neurodegeneration (MPAN)

Mol Genet Genomic Med. 2019 Jul; 7(7): e00736. Published online 2019 May 13. doi: 10.1002/mgg3.736,PMCID: PMC6625130PMID: 31087512

 

تست قبل از تولد

 

اگر جهش های ایجاد کننده بیماری در خانواده مشخص شده باشد، تشخيص پیش از تولد برای باردارى هايى كه با ريسك بالا براى بروز بيمارى هستند، مى تواند انجام شود. در یک آزمایش، DNA حاصل شده از سلولهای جنین كه از طريق آمنیوسنتز و معمولاً در هفته ١٥الى ١٨ باردارى برداشته شده اند، تجزیه و تحلیل می شود، یا نمونه برداری از villus chorionic، بافت جفت جنين که معمولاً در هفته ١٠تا ١٢حاملگی صورت مى گيرد.

غربالگری جنین که به عنوان تشخیص ژنتیکی قبل از كاشت جنين شناخته می شود ، ممکن است گزینه ای برای برخی خانواده ها باشد که در آنها جهش هاى ژنتيكى ایجاد کننده بیماری شناسایی شده اند.

 

پژوهش

 

• جستجوى داروى مناسب براى درمان امپان Drug screening

 

پس از کشف اولين جهش ها در ژن C19orf12 یک مدل زنده آزمایشگاهى Drosophila برای مطالعه بیماری و همچنین توسعه استراتژی های درمانی برای بیماران امپان آماده شد.

(https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fgene.2015.00185/full)

(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3931782/)

 

سال 2016 با استفاده از اولین بورس تحقیقاتی توسط انجمن ان بى آى اى سويس NBIA Suisse، بیش از 150 داروى تأیید شده FDA و مکمل های غذایی روى مدل زنده آزمايشگاهى در مرحله پيله  ( drosophilea larvee) تست شدند. اين بخشی از یک پروژه تحقیقاتی تحت عنوان “استراتژی درمان برای بیماران امپان ” توسط دکتر آركانجلا ايوسو Arcangela Iuso و تحت نظارت پروفسور هولكر پروكيش Holger Prokisch در مونیخ، آلمان  Helmholtz für Human Genetik / TUM Technische Universität Münich مى باشد.

 

سال 2018 ، دومین  بورس تحقیقاتی ان بى آى اى سويس در همان موسسه تحقيقاتى براى پایان نامه دکترا خانم Enrica Zanuttigh و تحت نظارت دکتر Arcangela Iuso  اهدا شد. بعد از آزمايش هـاى مربوطه 14 مولكول “نتيجه دارو مثبت” بر روی پيله  Drosophila حامل جهش های ژنتیکی و مبتلا به امپان گزارش شده است. 14 مولكول مزبور توسط دكتر آنا مسياس  Dr. Ana Messia  در همان موسسه تحقيقاتى در مونيخ، آلمان در آزمايشات روى پروتيينِ حاصل ژن سالم C19orf12 تست شدند و 5 مولكول در تصاویر MRI  با پروتيينِ نامبرده عکس العمل نشان می دهند. هم اكنون اين 5 مولكول روى مدل زنده بزرگسال آزمايشگاهى اين بيمارى adult Drosophila در حال تست مى باشند.

بعد از اين آزمايشات ثبت این اکتشافات و انتشار آن مرحله بعدی را تشکیل می‌دهند. همزمان يك يا چند تا از اين داروها در آزمايشات بالينى روى بيماران تست خواهند شد. هدف آزمايشات بالينى، درمان بهتر بیماران امپان و رسیدن به راهكارهايى موثرتر برای درمان  قطعی از طریق دارو در آينده مى باشد.

 

• تاريخ طبيعى امپان natural history studies of MPAN

 

همزمان داده هاى بیماران امپان جمع آورى شده در”ثبت بین المللی بیماران” NBIA Patient Registry  توسط تيم پروفسور توماس كلوپستوك در مونيخ آلمان كه شامل داده های بیمارانى از لهستان، روسيه و ايران و ساير كشورها مى باشد،  تجزیه و تحلیل و جهت نگارش “تاريخ طبیعی امپان” Natural History studies آماده برای نشر در سال 2021  مى باشد.

 

• اندازهگيرىاستانداردعلائمامپان MPAN Scale

 

همکاری نزدیک  ان بى آى اى سويس با ان بى آى اى لهستان NBIA Polska به پروژه”MPAN Scale” اندازه گیری استاندارد علائم بیماری منتهی شد. هم اكنون مقاله علمى توسط دکتر Marta Skowrońska در ورشو، لهستان ، كشوری که در آن بیشترین تعداد بیماران امپان تشخيص داده شده اند در حال نگارش مى باشد، انتشار آن برای سال 2021 در نظر گرفته شده است.

 

برنامه تحقیقاتی و درمانی تجربی – مبتنی بر داروها ، مکمل ها و رژیم غذایی در رابطه با تنظیم متابولیسم چربى، ROS  (مواد حساس براى اكسيداسيون) در بيماران امپان و گروه  كنترل

 

پروژه سه ساله اى که سال 2020 و با كمك بورس اهدا شده از طرف ان بى آى اى پولسکا در ورشو در لهستان، آغاز شده است. 28 بیمار در اين برنامه تحقیقاتى و درمانى شركت می کنند تحت نظر تيم پژوهشى دکتر مارتا اسکووروسکا  ورشو در لهستان ، دکتر Joanna Rachtan-Janicka و پروفسور Magdalena Chrościńska-Krawczyk، موسسه روانپزشکی و عصب شناسی ؛ دانشگاه پزشکی لوبلین در لهستان، بخش مغز و اعصاب کودکان در اين پروژه شركت مى نمايند.

 

بررسی عملکرد C19orf12 در متابولیسم لیپیدها

 

اين پروژه به  هدايت خانم دكتر آركنجلا ايسو در مونيخ در آلمان با كمك بورس هوفننوگس باوم Hoffnungsbaum در سال 2020، آغاز شد.

 

بررسی عملکرد C19orf12 در ردوكس متابوليسم

 

اين پروژه به هدايت خانم دكتر آركنجلا ايسو و خانم دكتر آنا مسياس و با كمك بورس تحصيلي ان بى آى اى لهستان در سال 2020، آغاز شد.

 

ژن درمانی و سلول درمانی Cell therapy and gene therapy

 

اين دو پروژه براى درمان بيماران امپان توسط دکتر میگوئل استیوز Miguel Steves و دکتر لورنتز استودر Lorenz Studer در حال بررسى مى باشند.