BPAN یا انحلال اعصاب مرتبط با پروتئین بتا پروپلّر eurodegenerationN ssociatedA protein ropellerP-etaB، اکنون شایع ترین اختلال NBIA، به دلیل جهش در ژن WDR45 واقع شده در کروموزوم Xمی باشد. ویژگی این بیماری در کودکان به طور معمول، تاخیر در رشد، ناتوانی ذهنی و رفتاری غیر عادی با علائم مشابه سندرم رت Rettاست.
در این بیماری، حملات صرع، رفتارهای غیر عادی اغلب شبیه اختلالات طیف اوتیسم، اختلالات زبانی مانند فقدان یا محدودیت زبان رسا و مشکلات حرکتی دیده می شود. کودکان به طور کلی دست و پا چلفتی هستند و راه رفتن گشاده یا آتاکسی دارند. برخی هرگز راه رفتن را یاد نمی گیرند. آنهایی که در راه رفتن موفق میشوند، سرانجام آن را از دست می دهند. مهارتهای حرکتی ظریف نیز مختل می شود. بعضی از آنها همچنین استفاده محدودی از دست خود دارند (یادآور سندرم رت Rett) ، كه در اختلالات عملکردی مانند دشواری در لباس پوشیدن و هنگام استفاده از ظروف مشاهده می شود.
al et [[Hayflick.al et Nishioka 2013, .2015]
تأخیر در رشد حرکتی و شناختی در دوران کودکی کند و پیشرونده است.
در دوره نوجوانی یا بزرگسالی، تشنج های مختلف، محسوس یا غیر قابل توجه در بیماران با شروع ناگهانی افت شناختی (زوال عقل) اختلالات حرکتی، دیستونی و پارکینسونیسم پیشرونده همراه می باشد.
بر طبق گزارشات تاکنون، تمام افراد مبتلا، تنها فرد بیمار در یک خانواده بوده اند. این نشان می دهد جهش ها جدید denovoیا خود به خود یا ناگهانی هستند. اکثر بیماران زن هستند، که نشان می دهد جهش ها در اکثر مردان کشنده است. علائم و پیشرفت آنها به هر فرد و جهش هایی که حامل هستند بستگی دارد.
علائم
علائم بیپان معمولاً در اوایل کودکی ظاهر می شوند.
شایع ترین علائم
تأخیر در رشد
این اولین تغییری است که معمولاً مشاهده می شود. تاخیر در رشد می تواند کلی باشد. زبان بیانی به طور قابل توجهی تحت تأثیر قرار می گیرد و کودکان معمولاً کلمات کمی استفاده کرده یا هیچ کلمه ای نمی توانند بگویند.
کاهش شناختی( ذهنی )که می تواند در بزرگسالی به زوال عقل منتهی شود.
تشنج یا صرع
بعضی از کودکان ممکن است انواع مختلفی از حملات صرع داشته باشند که با افزایش سن کاهش می یابد، از جمله تشنج های همگانه( غیاب ، تونیک ، آتونیک ، تونیک-کلونیک و میوکلونیک )، تشنج کانونی با مختل شدن هوشی و اسپاسم صرعی و همچنین سندرم های صرع Gastaut) Lennox de syndrome and West de (syndromeیا صرع زودرس با ناتوانی ذهنی al et [Hayflick.al et [Nishioka 2013] .2015]
پارکینسونیسم
علائم مشابه علائم بیماری پارکینسون است و معمولاً تا اوایل بزرگسالی شروع نمی شود.
– لرزش( لرزش)
– برادیکینزیا( حرکات آهسته)
– سفتی( سختی)
– بی ثباتی وضعیتی( از دست دادن تعادل که باعث بی ثباتی می شود)
سایر مشکلات عضلانی
– دیستونی( انقباض عضلانی و اسپاسم غیر ارادی)
– قفل شدن راه رفتن( یخ زدن هنگام راه رفتن)
– اسپاستی( عضلات سفت و سخت)
رفتار غیر عادی
افراد مبتلا به بیپان ممکن است علائم خاصی داشته باشند که معمولاً با سندرم رت Rett در ارتباط است.
– رفتارهای مشخصه و کلیشه ای مانند حرکات تکراری و مرتب و عدم وجود حرکات ارادی در دست ها
– خواب غیر عادی ، دندان قروچه هنگام بیدار شدن از خواب
– اختلالات مشخصه طیف اوتیسم
– کاهش پاسخ به درد
al et [Haack .al et Hayflick 2012, .al et Ohba 2013, .2015] Naffaa & Khalifa 2014,
با این حال، به نظر نمی رسد که مبتلایان به بیپان در مقایسه به بیماران رت سندرم، دارای سر کوچک باشند.
تشخیص
هیچ معیار تشخیص رسمی برای اختلالات بیپان منتشر نشده است.
فردی مشکوک به بیپان است که یافته های بالینی، MRIو ژنتیکی ذیل در او مشاهده شود.
تصاویر MRI
یک ابزار تشخیصی استاندارد برای همه اختلالات NBIAاست.
MRIتصویری از بدن ایجاد می کند که با استفاده از میدان مغناطیسی و رایانه ایجاد شده است. فناوری مورد استفاده در MRIبا اشعه ایکس متفاوت است و با قرار گرفتن در معرض اشعه ارتباطی ندارد. ام آر آی بدون درد است و حتی در دوران بارداری نیز بی خطر محسوب می شود. گاهی اوقات MRIبر روی کل بدن انجام می شود، اما بیشتر اوقات پزشک MRIاز یک قسمت خاص از بدن را تجویز می کند. معمولاً اولین نشانه برای تشخیص بیپان شواهدی از تجمع آهن در تصاویرMR Iمغز T2-MRI (و T1)-MRIاست.
• شدت نور کم( لکه های تاریک یا تیره )در جسم سیاه nigra substantiaو گلوبوس پالیدوسpallidus globus در تصاویرMRT2-I. لکه های تیره در سوبستانسیا نیگرا و گلوبوس پالیدوس نشانگر تجمع زودهنگام آهن که به مراتب زیادتر در سوبستاسیا نیگرا مشاهده می شود.
• شدت نور زیاد (لکه های روشن )در سوبستانسیا نیگرا و پدانکل مغز cerebral pedoncule ( رشته اعصابی که مخچه را به ساقه مغز متصل میکنند و مسئول رساندن اطلاعات بین مخچه و سایر نقاط مغز ) در تصاویرMRT1-I. سوبستانسیا نیگرا و پدانکل مغز دارای یک باند مرکزی نازک و تاریک هستند که یک “هاله “درخشان آنها را احاطه کرده است.
• آتروفی مغز همگانه (کاهش اندازه مغز)
• آتروفی مخچه خفیف (کاهش اندازه مخچه)
• پدانکل مغز (ساقه مغز) نازک شده (ساختاری که مخچه را به مغز متصل می کند).
تصاویر MRIانجام شده در اوایل روند BPAN ممکن است طبیعی به نظر برسند یا فقط آتروفی مغز نامشخص را نشان دهد. آهن ممکن است تا زمان شروع بزرگسالی ظاهر نشود.
• آزمایشات ژنتیکی که یک یا چند تغییر ژنتیکی در ژن WDR45را تصدیق کنند.
• آزمایشات نویوروپاتولوژیک
میزان بیماری
پس از تشخیص، برای تعیین میزان بیماری، معاینات ذیل برای درمان مناسب افراد مبتلا، توصیه می شود.
• معاینه کامل اعصاب برای ،سفتی، اسپاستیک، پارکینسونیسم و دیستونی (انقباض عضلانی غیر ارادی و اسپاسم )که می توانند برای مبتلایان و مراقبان آنها ناتوان کننده و دردناک باشد.
• نوار مغز EEG، از جمله EEGخواب
• رشد بدنی و ذهنی
• عملکرد حرکتی، راه رفتن، گفتار /زبان و بلع برای توصیه مناسب فیزیوتراپی ، کاردرمانی و /یا گفتاردرمانی
• معاینه چشم
• مشاوره ژنتیکی
درمان
هیچ درمانی استانداردی برای بیپان وجود ندارد. درمان های مناسب براساس علائم فعلی بیمار توسط تیمی از متخصصان مراقبت های پزشکی توصیه می شوند.
درمان دیستونی
روش های درمانی برای درمان دیستونی از نظر روش و میزان موفقیت متفاوت است و ممکن است شامل موارد زیر باشد.
• بوتاکس عضلانی (سم بوتولینوم )به عضلات دیستونیک تزریق می شود تا به آنها کمک کند تا برای مدتی آرام شوند.
• آرتان (هکسی فنیدیل) خوراکی
• باکلوفن خوراکی یا داخل نخاعی، یکی از مهمترین داروهای مورد استفاده در درمان دیستونی، معمولاً ابتدا به صورت خوراکی مصرف می شود و هر روز مقدار مشخص به چند بار در روز تقسیم می شود. در روش داخل نخاعی ، پمپ باکلوفن کاشته شده، دارو را مستقیماً به مایع مغز/ نخاع منتقل می کند.
• تحریک عمیق مغز DBS به طور فزاینده ای در NBIAاستفاده می شود و شواهدی از اثر مفید آن وجود دارد. یک محرک تکانه های ( سیگنال) الکتریکی را به منطقه آسیب دیده مغز می فرستد تا عضلات کنترل شده را شل کند. این روش شامل جراحی و کاشت الکترود، کابل و محرک عصبی با باتری است. 4 الکترود در گلوبوس پالیدوس کاشته می شود و محرک باطری در شکم و گاهی زیر استخوان تره قوه، قرار می گیرد.
درمان پارکینسونیسم
علائم پارکینسون را می توان با همان داروهایی که در بیماری پارکینسون استفاده می شود درمان کرد. درمان با آگونیست های دوپامین (مانند لوودوپا )باید آغاز و از نزدیک کنترل شود. در ابتدا مقدار دارو به تدریج افزایش می یابد، تا زمانی که بیمار و پزشک احساس کنند علائم تحت کنترل هستند. هنگامی که از داروهای دوپامینرژیک استفاده می شود، لازم است که به طور منظم اثرات نا خواسته عصبی و روانی و تشدید پارکینسون را کنترل نمود. داروهای پارکینسون اغلب در کوتاه مدت بسیار مفید هستند. با این وجود اثرات مفید آنها فقط چند سال طول می کشد و اغلب با ایجاد دیسکینزی (یک عارضه جانبی رایج که باعث ایجاد حرکت ناخواسته می شود )محدود می شود.
تشنج / گرفتگی (cramp)
روش درمان برای هر فرد جداگانه تنظیم و توصیه میشود، که ممکن است شامل داروهای ضد صرع (AED)، رژیم کتوژنیک و /یا تحریک عصب واگ باشد.
فیزیوتراپی و کاردرمانی
برای کسانی که فقط علائم خفیف دارند برای به حداکثر رساندن تحرک و کاهش خطر عوارض بعدی ارتوپدی (به عنوان مثال انقباض، اسکولیوز، دررفتگی مفصل لگن) ممکن است توصیه شود یا نشود.
کاردرمانی می تواند به نوشتن، غذا خوردن، نظافت و لباس پوشیدن کمک کند.
درمان روانپزشکی کودک
برای اختلالات مختلف رفتاری
وسایل ارتباطی جایگزین
برنامه ارتباطات پیشرفته و جایگزین (AAC) برای افرادی که مشکلات زبان بیانی دارند.
مشکلات خواب درمان دارویی برای اختلالات خواب با استفاده از ملاتونین ، هیدرات کلرال یا بنزودیازپین ها ممکن پیشنهاد شود.
نظارت
حتی پس از تشخیص و انتخاب روشهای درمانی مناسب، توصیه می شود که نظارت طولانی مدت برای کاهش تأثیر علائم بیپان و بهبود کیفیت زندگی ادامه یابد. معاینات پزشکی اغلب هر سه الی شش ماه یک بار انجام می شود و برای کسانی که ثبات بیشتری دارند می تواند سالانه باشد.
• تجویز دارو و درمان مناسب برای درمان دیستونی، اسپاستی و پارکینسون
• کنترل اثرات سو عصبی روانی، علائم روانی و بدتر شدن پارکینسونیسم در افرادی که از داروهای دوپامینرژیک برای بیماری پارکینسون استفاده می کنند.
• معاینات منظم سیستم حرکتی بدن و گفتار
• معاینات مرتب چشم
• تغذیه کنترل منظم بلع و رژیم غذایی، اطمینان از تغذیه کافی با مکمل های فیبر و /یا نرم کننده های مدفوع برای درمان یبوست، که احتمالاً ناشی از ترکیبی از عدم تحرک، رژیم غذایی و دارو است. برای جلوگیری از آسپیراسیون، ممکن است قرار دادن لوله گاستروستومی PEGو اقدامات لازم دیگر صورت گیرد.
• کنترل منظم ریوی برای خطر عوارض ریوی در اثر عدم کنترل ترشحات. یک عمل تراکئتومی برای زمانی که کنترل ترشحات دشوار میشود، توصیه میشود.
• نظارت بر رشد قد و وزن کودکان
• ارزیابی های سایر ریسک ها
پیشرفت
در بیشتر افراد، تاخیر رشد و نقص ذهنی اولین بار در کودکی ظاهر می شود. هنگامی که آنها به بلوغ یا اوایل بزرگسالی می رسند، بیماران اغلب شروع به پس رفت می کنند و نمی توانند مهارت های از دست رفته خود را دوباره بدست بیاورند. متوسط عمر افراد مبتلا به بیپان متفاوت است، اما به دلیل بهبود مراقبت های پزشکی، اکنون بیشتر افراد مبتلا تا بیش از میانسالی زندگی می کنند.
علت
بدن انسان از میلیون ها سلول تشکیل شده است. درون هر سلول ساختاری به نام DNAوجود دارد که مانند یک کتابچه راهنمای دستورالعمل است DNA .شامل مراحل دقیق در مورد چگونگی جمع شدن تمام اعضای بدن و نحوه عملکرد آنها است. با این حال، DNAحاوی اطلاعات بیش از حدی برای قرار گرفتن در یک “کتاب “واحد است، در نتیجه این اطلاعات در چندین جلد به نام کروموزوم بسته بندی می شود. انسان ها به طور معمول 46 كروموزوم دارند كه در 23 جفت سازمان یافته اند. از هر کروموزوم دو نسخه وجود دارد، زیرا ما یک مجموعه 23 کروموزومی را از مادر و 23 کروموزوم دیگر را از پدر دریافت می کنیم. به کروموزوم های 22-1اتوزوم و به جفت آخر کروموزوم جنسی گفته می شود، زیرا جنسیت فرد را تعیین می کند. زنان دارای دو کروموزوم Xو مردان دارای یک کروموزوم Xو یک کروموزوم Yهستند.
اگر DNAکتاب دستورالعمل بدن باشد و در چندین حجم ذخیره شود (کروموزوم )، ژن ها فصل های جداگانه آن کتاب ها هستند. ژن ها قطعات کوچکی از DNAهستند که قسمت ها یا عملکردهای خاصی از بدن را تنظیم می کنند. گاهی اوقات چندین ژن (یا فصل )برای کنترل یک عملکرد لازم است. در مواقع دیگر، یک ژن (یا یک فصل )می تواند چندین عملکرد را تحت تأثیر قرار دهد. از آنجا که از هر کروموزوم دو نسخه وجود دارد، از هر ژن نیز دو نسخه وجود دارد. در بعضی از جفت های ژن، هر دو نسخه باید بیان شود (یا فعال شود )تا آنها وظیفه خود را به درستی انجام دهند. برای جفت های ژن دیگر، فقط یک نسخه باید بیان شود.
وقتی یک سلول واحد در بدن انسان تقسیم و تکثیر می شود، DNAآن نیز تکثیر می شود. این روند تکثیر معمولاً بسیار دقیق است، اما گاهی اوقات بدن می تواند اشتباه کند و “اشتباه تایپی( ” تغییر یا جهش )ایجاد کند. دقیقاً مانند اشتباه در یک کتاب، جهش در DNAمی تواند غیرقابل مشاهده، بی ضرر یا مضر باشد. یک جهش با عواقب جدی می تواند منجر به رشد نادرست یک قسمت از بدن یا اختلال در عملکرد خاص شود.
در مورد اختلالات NBIA، تغییر برخی ژن ها باعث می شود که در فرد نوع خاصی از NBIAایجاد شود. تغییر در ژن های NBIAمنجر به جمع علائمی می شود که مشاهده می کنیم، اگرچه هنوز نمی فهمیم که چگونه ژن های تغییر یافته باعث ایجاد بسیاری از گروه علائم در بیماران می شوند.
فقط جهش در ژن WDR45 به عنوان عامل بیپان شناخته شده اند. وظیفه اصلی WDR45این است که به سلولهای بدن بگوید چگونه پروتئینی به نام 4-WIPIبسازند، پروتئینی که در اتوفاژی یا کارخانه بازیافت سلولهای ما نقش دارد (سلولها اجزای خود را برای بازیافت قطعات، تجزیه می کنند )هنوز روشن نیست که چگونه کاهش این پروتئین منجر به تجمع آهن در مغز می شود.
اگرچه BPAN یک اختلال ژنتیکی است و به نظر می رسد ژن WDR45در الگوی غالب مرتبط با کروموزوم Xعمل می کند، اما معمولاً از والدین به ارث نمی رسد. برای درک وراثت و تنوعی که در افراد مبتلا به بیپان دیده می شود، ابتدا باید غیرفعال سازی Xو موزاییک را درک کنیم.
غیرفعال سازی X (کروموزوم خاموش X)
ژن WDR45روی کروموزوم Xواقع شده است. زنان دارای دو کروموزوم Xو در نتیجه دو نسخه از ژن WDR45هستند. از طرف دیگر، مردان دارای یک کروموزوم Xو یک کروموزوم Yو تنها یک نسخه از ژن WDR45هستند. از آنجا که زنان یک کروموزوم ” Xاضافی “در مقایسه با مردان دارند، سلول های آنها فقط از یک نسخه ژن های موجود استفاده می کنند و نسخه دیگر “خاموش “است. به این غیرفعال سازی X (کرومزوم خاموش X) گفته می شود. مردان فقط یک Xدارند، بنابراین نیازی به غیر فعال سازی Xندارند و از کروموزوم Xمنحصر به فرد خود در هر سلول استفاده می کنند.
این بدان معناست که یک زن مبتلا به بیپان دارای سلولهایی است که در آنها نسخه ژن جهش یافته” WDR45 خاموش” است ( در کروموزوم خاموش قرار گرفته) و در دیگر سلولهای او، نسخه فعال ژن (نسخه سالم ژن) “خاموش “است (نسخه سالم در کرومزوم خاموش قرار گرفته). این فرآیند تصادفی است و از سلول به سلول دیگر متفاوت است. برخی از زنان مبتلا به بیپان ممکن است علائم خفیف تری داشته باشند زیرا سلولهای بیشتری دارند که ژن جهش یافته ” WDR45خاموش” شده، دارند. از طرف دیگر، مردان فقط یک کروموزوم Xدارند. اگر تنها نسخه ژن WDR45آنها جهش داشته باشد، همچنان فعال خواهد بود و علائم بیپان را نشان می دهد. به همین دلیل است که اکثر جنین های مذکر مبتلا به BPAN، احتمالاً در اوایل بارداری دچار سقط شده یا علائم شدیدتری نسبت به زنان در بدو تولد دارند.
موزاییک
در موارد نادر، هم مردان و هم زنان مبتلا به بیپان عملکرد نسبتاً بالایی دارند و در نتیجه بیماری آنها خفیف یا نسبتا ضعیف است. این افراد می توانند دو نوع سلول در بدن خود داشته باشند: برخی با جهش WDR45و برخی دیگر بدون آن جهش. این اتفاق زمانی می افتد که یک اسپرم و تخمک طبیعی در زمان بارداری به هم می رسند، اما هنگامی که سلول ها شروع به تقسیم می شوند، جهشی در ژن WDR45رخ می دهد. داشتن دو جمعیت سلول با این حالت “موزاییک “نامیده می شود. نسبت سلولهای با جهش یا بدون جهش به مرحله تکامل و تقسیم سلولی که در آن موقع جهش در آن اتفاق افتاده بستگی دارد.
والدین کودکان مبتلا به بیپان ممکن است موزاییک داشته باشند بدون اینکه خود علائم بیپان را نشان دهند. برخی از والدین ممکن است در سراسر بدن خود موزاییک داشته باشند که با آزمایش خون یا پوست قابل تشخیص است. دیگران نوع خاصی دارند به نام بیماری موزاییک غدد جنسی(گناد)، جایی که ما معتقدیم فقط بخشی از اسپرم یا تخمک تغییر ژنتیکی دارد، اما نمی توانیم آن را در جای دیگری از بدن پیدا کنیم. وقتی گمان به موزاییک یا موزائیک جنسی (گناد) می رود که یک زوج سالم بیش از یک فرزند مبتلا به BPAN داشته باشند، که بارها در مقالات علمی گزارش شده است. اکنون که ما از کروموزوم های جنسی، غیرفعال سازی Xو مفهوم موزاییک استفاده کرده ایم، درک اینکه چگونه یک کودک با BPAN متولد می شود آسان تر است:
– اکثر اوقات در کودک مبتلا به بیپان این یک تغییر جدید ژنتیکی در ژنWDR45 است. این اتفاق ممکن است در اسپرم یا تخمک یا در حین بارداری یا به زودی پس از باروری رخ داده باشد. معمولاً کودکان مبتلا به بیپان تنها اعضای خانواده هستند. آزمایش هر دو والدین از این نظرمهم است که اطمینان تا حد ممکن از جدید بودن جهش ژنتیکی، حاصل شود.
– به ندرت، یک زن و شوهر بیش از یک فرزند مبتلا به بیپان دارند. وقتی این اتفاق می افتد، فرض بر این است که تغییر در WDR45یا از مادر یا از پدر به ارث رسیده است. هر یک از والدین ممکن است موزاییک غدد جنسی یا موزاییک بافت های دیگر را داشته باشد. حتی ممکن است مادر جهش در ژنWDR45 را در تمامی سلولهای خود داشته باشد، اما کروموزوم Xخاموش، این نسخه از ژن تغییر یافته را غیر فعال کرده و بر سلامتی او تأثیری نداشته است. گاهی اوقات می توانیم با آزمایش خون والدین ثابت کنیم که یکی از والدین دارای موزاییک یا کپی جهش یافته ژن WDR45است، و این کمک می کند تا احتمال داشتن فرزند دیگر مبتلا با بیپان را ارزیابی نمود.
آزمایش قبل از تولد
بهترین زمان برای تعیین خطر ژنتیکی، روشن شدن وضعیت ژنتیکی و بحث درمورد آزمایش های قبل از زایمان، قبل از بارداری است. مشاوره ژنتیک (شامل بحث در مورد خطرات احتمالی برای فرزندان و گزینه های تولید مثل )باید به والدین افراد مبتلا ارائه شود. این مشاوره نیز می تواند به ارزیابی خطرات در خانواده های مختلف کمک کند و مفاهیم پیچیده ای مانند غیرفعال سازی ( Xکروموزوم خاموش ) Xو موزاییک را توضیح دهد.
هنگامی که نوع بیماری زای WDR45در یکی از اعضای خانواده شناسایی شده باشد، آزمایش قبل از تولد برای بارداری با خطر بیشتر و تشخیص ژنتیکی قبل از لانه گزینی برای بیپان می تواند انجام شود.
از آن جائیکه، ژنتیک بیپان پیچیده است، توصیه های زیر را پس از داشتن فرزند مبتلا به این بیماری باید در نظر گرفت.
• هر دو والدین کودک مبتلا به بیپان باید همیشه آزمایش شوند. در اکثر قریب به اتفاق موارد، این تست منفی خواهد بود. اگرچه این آزمایشات همه موارد موزاییک را تشخیص نمی دهد، اما نتیجه منفی اطمینان بخش است. اگر جهشی در یکی از والدین تشخیص داده شود، اطلاعات مهمی در مورد خود والدین و احتمالاً سایر اعضای خانواده، از جمله سایر فرزندان آنها را در اختیار شان قرار می دهد.
• اگر یک زن و شوهر دارای فرزندی مبتلا به بیپان و دختران سالم هستند، مشاوره ژنتیک به دختران سالم آنها باید در بزرگسالی توصیه شود و حتی قبل از فرزند دار شدن از نظر تغییر ژنتیکی WDR45آزمایش شوند. این یک رویکرد محافظه کارانه است که این احتمال را در نظر می گیرد که یک خواهر سالم وارث جهش WDR45باشد ولی به دلیل کروموزوم خاموش X نشانی از آن نداشته و آن را به فرزندانش منتقل یا به ارث بگذارد.
آزمایش ژنتیک با تجزیه و تحلیل سکانس DNA آغاز می شود و اگر هیچ تغییر ژنتیکی مشاهده نشود، با تجزیه و تحلیل حذف /تکثیر ادامه می یابد. به ندرت اتفاق می افتد که فردی با علائم و نشانه های بیپان و به عنوان دارنده تغییر در ژن WDR45 شناخته نشود. این ممکن است اتفاق بیفتد زیرا آزمایش ژنتیکی کامل نیست و محدودیت های خاصی دارد. این بدان معنا نیست که فرد بیپان ندارد. بلکه فقط به این معنی است که ما هنوز فناوری کشف تغییر ژنتیکی پنهان را نداریم. در این موارد بسیار مهم است که پزشکان با تجربه در مورد بیپان با دقت بسیار زیاد MRIو علائم فرد را مورد بررسی قرار دهند تا در حد امکان از تشخیص مطمئن شوند.
بانک DNA، محل نگهداری( DNA که معمولاً از گلبول های سفید خون گرفته می شود ) برای استفاده احتمالی در آینده است. از آنجا که روش آزمایش و درک ما از ژن ها، تنوع ژن ها و بیماری ها احتمالاً در آینده بهبود می یابند، نگهداشتن DNA افراد مبتلا باید در نظر گرفته شود.
پژوهش
کشف ژن
در سال 2012، اولین بار ژن WDR45و جهش های ایجاد کننده بیپان توسط Hogarth P. و Hack T.گزارش شد.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3516593
بانک بینالمللی و ثبت بین المللی بیماران آن بی آی ای
International Registry Patient ,International Biobank NBIA
بخشی از پروژه Neurodegeneration Start Childhood related-Iron Treat TIRCONدر مونیخ /آلمان میباشد. در این دو موسسه نمونه های بیولوژیکی و داده های بالینی از همه بیماران بیپان به مانند دیگر فرم های
NBIAاز سراسر جهان به طور مداوم جمع آوری می شود. تجزیه و تحلیل این داده ها در خدمت تحقیقات علمی و پزشکی قرار می گیرد.
workpackages/wp1-http://tircon.eu/tircon ، wp2، wp4، muenchen.de-tircon@med.uni
پروژه BPANready
هر بیمار بیپان می تواند در “مطالعه تاریخچه بیماری بیپان” شرکت نموده و با دکتر آلیسون گرگوری gregorya@ohsu.eduتماس گرفته و درباره این مطالعه اطلاعات بیشتری بدست آورد. هدف این مطالعه کمک به درک بهتر روند بیماری بیپان و شناسایی علامتهای مشخصه آن است که می تواند در آزمایشات بالینی آینده استفاده شوند. این مطالعه می تواند به طور کامل در منزل انجام شود و شامل ورود اطلاعات بیمار هر شش ماه و گرفتن نمونه خون یک بار در سال است. برای اطلاعات بیشتر میتوانید به لینک زیر مراجعه نمایید.
www.nbiacure.org
مدل های حیوانی
چندین پروژه تحقیقاتی مدل های مختلف حیوانی بیپان آغاز شده است که در آنها روند بیماری را می توان بررسی نمود.
• مگس drosophila
حامل جهش های بیپان، بودجه آن در سال 2018توسط انجمن BPAN” Du “Autourتأمین شد و پروژه غربالگری داروهای موجود در بازار در این مگس ها بزودی آغاز خواهد شد. برای اطلاعات بیشتر به لینک زیر مراجعه شود.
Recherche.php / fr //www.autourdubpan. https:
سه مدل موش بیپان
دو مدل دارای علایم مختلف بیماری بیپان بوده و بودجه اولیه هر دو مدل با کمک Association Disorders NBIA تهیه شده است.
https://www.nbiadisorders.org
موش ناک اوت model mouse out knock
• اولین مدل موش ناک اوت بیپان
توسط گروه تحقیقاتی پروفسور هولگر پروکیش در مونیخ /آلمان 2017-2015تهیه گردیده، همان علائم بیماران بیپان از جمله مشکلات اسکلتی عضلانی و سایر علائم تحلیل اعصاب را نشان می دهد. در مغز این موش ها و در سطح سلولی، علائم معمولی بیماری بیپان، مانند اختلال در عملکرد میتوکندری و تعداد زیاد آنها در سلول ها، تجمع آهن و اتوفاژی ناکارآمد، آکسون بزرگ کروی ( اما نه در سطح قلب )دیده می شوند.
نشانه های خصوصیات کامل این مدل در “موش کلینیک آلمان در مونیخ “موجود است.
• دومین مدل موش ناک اوت بیپان
ژن ناک اوت که فقط در سیستم عصبی مرکزی موش در پروژه “مطالعه مکانیسم های عملکرد WDR45در سیستم اتوفاژی و تخریب اعصاب “توسط پروفسور هونگ ژانگ Zhang Hongاز پکن /چین در سال 2018-2017 ساخته شده است. عملکرد مولکولی WDR45در اتوفاژی بررسی شده است. وی با مهار نمودن تغییر پروتئین دیگری به نام
SNAP29 GlcNAcyclation-O ، مشاهده کرد که نقایص اتوفاژی در سلولهای جهش یافته 45B / WDR45قابل برگشت هستند.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4502681/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7138210/
• سومین موش ناک اوت
بخشی از این پروژه به نام KOMPبا بودجه NIHبه طور مستقل ساخته شد. برای اطلاعات بیشتر به این لینک مراجعه نمایید.
https://www.mousephenotype.org/
• مدل گورخر ماهی fish zebra
پروژه ای است که توسط دکتر داریوش ابراهیمی فکاری Fakari Ebrahimi Darius در دانشکده پزشکی هاروارد، بوستون ، ماساچوست /ایالات متحده آغاز گردید.
• مدل سلولی
تولید سلولهای عصبی بیپان توسط پروفسور مانجو کوریان Kurian Manju و دکتر Papandreou Apostolosاز کالج دانشگاه لندن در انگلیس، 2015-2014صورت گرفت. بودجه این پروژه تحقیقاتی توسط Disorders NBIA Associationتأمین شد. یکی از اهداف این پروژه درک مکانیسمهای بیماری از جمله بازیافت سلولی یا اتوفاژی بود. در ژوئن 2016 دکتر پاپاندرو با موفقیت سلولهای پوستی بیماران را به سلولهای مغزی (سلولهای عصبی موسوم به نویرون )تبدیل کرد تا روشهای درمانی بالقوه را آزمایش نموده و تشخیص دهد که کدام یک از آنها می تواند بطور موثر با بیپان مبارزه کند.
سلولهای بنیادی از هفت نفر مبتلا به بیپان و سلولهای عصبی از سه بیمار تولید شدند. سلولهای مغزی نمونه آنهایی هستند که در مغز میانی یافت می شوند، یکی از مناطق مغز که به شدت تحت تأثیر بیماری قرار دارد. این فرایند به محققان امکان می دهد بیپان را در زمینه مناسب مطالعه کرده و سلولهای سلولهای بیپان را با سلولهای سالم مغز مقایسه کنند.
• تست دارو
این پروژه در سال 2019توسط تیم پروفسور رابین کتلرKetteler Robin، متخصص فناوری تست دارو در کالج دانشگاه لندن، در انگلستان توسط Association Disorders NBIAتأمین شد. تست هزاران دارو برای رویکردهای درمانی بالقوه بیپان، اکنون پایان یافته است. آنها چندین دارو را شناسایی کرده اند که به مرحله بعدی آزمون راه می یابند. این داروها ممکن است اتوفاژی را در مدل های سلول عصبی بیپان ترمیم کنند.
مراحل بعدی این آزمایشات برای کسب اطمینان از این است که این مولکول ها یا داروها در محیط پیچیده تر در مغز نیز کارایی دارند و می توانند به مناطقی از مغز که بیشترین نیاز به کمک را داشته باشند، برسند. به همین منظور، این تیم قصد دارد مدلهای بافتی بیپان را با استفاده از مدلهای سلولی سه بعدی، تهیه بنماید.
مکانیسم های داخل سلول، اکنون بهتر درک شده اند. موثرترین این داروها را می توان در مطالعات بالینی، آزمایش کرد.
به موازات، محققان سلول های پوستی بیماران مبتلا به بیپان را نیز بررسی و آنها را با سلول های افراد سالم مقایسه کردند. آنها ثابت کردند که عملکرد مهم از بین بردن زباله و بازیافت مواد ناخواسته (اتوفاژی )میتواند در سلولهای پوستی افراد مبتلا به بیپان، ناقص باشد.
دکتر رابین کتلر همچنین حدس می زند که این عملکرد سلول برای بقای سلول های مغز بیشترین اهمیت را دارد و هدف این است که با درمان سلولها با داروهای موجود به طور خاص این فرایند (اتوفاژی) را بهبود یا اصلاح نمایند.
• بهره برداری و استفاده از پتانسیل سلول های بنیادی پرتوان
مطالعات مدل سازی و همچنین درمان مختص بیمار از طریق استفاده نو از داروهایی که قبلاً برای عوارض بیماریهای شایعتر از بیماری بیپان استفاده شده اند. در سال 2021توسط تیم دکتر Alexandr BENCHOUA a
موضوع یک پایان نامه خواهد بود که توسط Tournois Johana، مسئول واحد تست دارو در انستیتو STEM-I، صورت خواهد گرفت و با بودجه بیپان فرانسه تامین شده است.
این رویکرد شامل تولید سلولهای بنیادی از پوست یا خون بیماران مبتلا به بیماری ژنتیکی است که به نوبه خود می توانند سلولهای سیستم عصبی را در آزمایشگاه، تولید کنند. سپس این تیم علائم غیر طبیعی موجود در این سلول ها را مشخص کرده و از آنها به عنوان پایه ای برای آزمایش دارو استفاده می کنند.
BPANFrance و انستیتو STEM-Iیک برنامه تحقیقاتی چندین ساله را با هدف درمان یا بهبود کیفیت زندگی بیماران بیپان آغاز نموده است. این پروژه با همکاری مشترک انستیتو STEM-Iو T AFMél thonéتأمین می شود.
برای اطلاعات بیشتر:
therapeutique/-et-https://www.istem.eu/randd/neuroplasticite
debit/-haut-a-rshklageëp technologiques/-https://www.istem.eu/plateformes
• نقش متعدد سلولی WDR45
این پروژه تحقیقاتی توسط دکتر ماریو ماوته Mauthe Mario طراحی شده است و Association Disorders NBIAبودجه آن را تامین نموده است. هدف از این تحقیق درک این است کدام جهش در WDR45 اختلال در روند سلولی معروف به اتوفاژی ایجاد می کند و کدام سلول ها، مواد آسیب دیده را بازیافت کرده و مواد زائد را دور می ریزند و آیا این می تواند تجمع آهن را در بیماران مبتلا بیپان توجیح بنماید. علاوه بر این این پروژه تأثیر تجمع آهن در علائم بیماری را بررسی خواهد نمود.
این تیم در آزمایشات خود مشاهده نموده که نبود ژن WDR45روند طبیعی اتوفاژی را مختل نمی کند، اما سلول های حامل جهش، دارای نقص در میتوکندری که محفظه های تولید کننده انرژی در یک سلول است، هستند. از آنجا که سایر بیماران NBIAنقص میتوکندری دارند، این می تواند در چندین بیماری NBIAمشترک باشد. این تیم در حال بررسی این موضوع هست که آیا ژن معیوب باعث ایجاد مشکلات اتوفاژی بوده که به ویژه میتوکندری را هدف قرار داده یا خیر. برای اثبات این فرضیه و درک اینکه چرا این نقص رخ داده و آیا درمان آن منجر به درمان موثر در آینده می شود، نیاز به تحقیقات بیشتری است.
مدل سلولی BPAN که در آن ژن WDR45حذف شده
این پروژه توسط دکتر Seo Ah-Young، استادیار بیوشیمی تغذیه در دانشکده بهداشت عمومی دانشگاه میشیگان در آن آربور /ایالات متحده آمریکا Arbor/USA Ann آغاز و بودجه آن را Association Disorders NBIA تأمین نموده است.
دکتر Seo در حال بررسی این است که چگونه جهش در ژن WDR45در افراد مبتلا به بیپان باعث تجمع آهن و آسیب سلول می شود. این مدل افزایش سطح آهن قابل توجهی را نشان می دهد و بیانگر اینکه این مدل، وضعیت دیده شده در بیماران مبتلا به بیپان را تقلید می کند.
با استفاده از این رده سلولی، تیم پژوهشی متوجه شد که از دست دادن WDR45باعث تغییرات قابل توجهی در مسیرهای سلولی تنظیم کننده آهن می شود، که ممکن است دلیل تجمع آهن در مغز افراد مبتلا به بیپان باشد.
این تیم همچنین کشف نموده که از دست دادن ژن WDR45باعث تولید گونه های اکسیژن واکنشی و سمی می شود که مولکول های ناپایداری هستند که می توانند به راحتی واکنش نشان دهند و باعث آسیب سلول شوند. این رویه می تواند به تخریب اعصاب در بیماران مبتلا به بیپان منجر شود. روی هم رفته نتایج تاکنون نشان می دهند که تغییرات در مسیرهای متابولیسم خاص آهن، سطح کل آهن را افزایش می دهد و باعث افزایش استرس اکسیداتیو و آسیب سلولی در مدل سلول بیپان می شود.
تیم دکتر Seoبه دنبال مولکولی هدفمند است که بتواند سطح آهن را در مدل سلولی کاهش دهد. پس از اتمام پروژه، پیشنهاد درمان های موثر برای بیپان ممکن خواهد شد.
• مکانیسم پاتوفیزیولوژیک
نقش مهم WDR45در اتوفاژی سلولی توسط دکتر نلا بوربولا et.al Burbulla F. Nellaدر سال 2018 بررسی شده است. سلولهای عصبی مغز، مشتق شده از سلولهای بنیادی پرتوان iPSاز فیبروبلاستهای یک بیمار دارای جهش های خاص WDR45، در مقایسه با 5 فرد سالم بررسی شدند. از دست دادن عملکرد ژن WDR45باعث افزایش سطح آهن سلولی و استرس اکسیداتیو ، همراه با میتوکندری غیر طبیعی، نقایص اتوفاژی و کاهش عملکرد لیزوزومی می شود. بازیابی سطح WDR45تا اندازه ای استرس اکسیداتیو و شدت به تجمع آهن را نجات داده و فعال سازی اتوفاژی باعث کاهش تجمع آهن در سلولهای WDR45جهش یافته شدند. تحقیقات آنها نشان می دهد که در اثر از دست دادن عملکرد WDR45، ماکرومولکول ها
( مولوکولهای بزرگ) و ساختارهای سلولی حاوی آهن نمی توانند به طور موثر و طبیعی توسط مسیر لیزوزومی، تخریب شوند.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7190033/
• خصوصیات مولکولی و عملکردی اتوفاژی انتخابی
پروژه ای است که در سال 2019توسط پروفسور تاسولا پرویکاس-سزانCezanne-Proikas Tassula ،محقق اتوفاژی ، زیست شناس مولکولی در دانشگاه توبینگن آلمان bingenüT of University و کاشف ژن / WDR45 WIPI4آغاز شده است. ایشان به مدت چهار سال در مرکز تحقیقاتی مشترک 1177 SFB، مشغول این مطالعه تحقیقاتی خواهد بود.
http://www.sfb1177.de
دکتر پرویکاس، روند اتوفاژی را در سلولهای مغزی بیماران مبتلا به بیپان مطالعه خواهد کرد. وی چند سال پیش تشخیص داد که ژن WIPI4 / WDR45از اهمیت عملکردی مهمی در روند اتوفاژی برخوردار است. اتوفاژی یک سیستم تجزیه و بازیافت سلولی است که در سلول های عصبی بسیاری از بیماران مبتلا به بیماری های تخریب اعصاب مانند آلزایمر و پارکینسون، مختل می شود. به دلیل جهش ژن WIPI4 / WDR45، اتوفاژی در بیپان به شدت مختل می شود، اما مکانیسم یا ساز کارهای مولکولی آن ناشناخته هستند .دکتر پرویکاس می خواهد این مکانیسم ها را روشن کند و از نزدیک با پروفسور ماتیس سینوفزیک Synofzik Matthis، متخصص مغز و اعصاب در بیمارستان دانشگاه توبینگن و سایر همکارانش در لندن و کپنهاگ همکاری خواهد کرد.