این اختلال بسیار نادر NBIA شناخته شده با نام پاركينسون 9 ، اولین بار در سال 1994 در دهکده ای در اردن به نام Kufor- Rakeb توصيف و بر اساس نام آن دهكده نامگذاری شده است. ژن تغییر یافته مسئول اين اختلال ATP13A2 که PARK9 نیز نامیده می شود، در سال 2006 شناسایی شد. اكنون تعداد کمی از خانواده هـاى مبتلا به اين اختلال در ایالات متحده ، ایتالیا ، آمریکای جنوبی ، خاورمیانه و آسیا تشخیص داده شده اند.
این بیماری با پارکینسونیسم نوجوانان ، کاهش تدریجی شناختی ، حرکات غیر طبیعی چشم و تکان خوردن غیر ارادی عضلات صورت و انگشتان دست مشخص می شود. گفته شده است كه فقط بخشى از بيماران مبتلا، تجمع آهن در مغزدارند كه ممکن است در اواخر دوره بیماری توسعه يابد، یا اينكه فقط با جهش های شدیدتری مشاهده شود.
علائم
به طور معمول در دوران نوجوانی (10-19 سالگی) ظاهر می شوند ، اما می توانند در اوائل بزرگسالى نيز ظاهر شوند. تصاوير CT اسكن و MRI مغز ممکن است آتروفی مغزی و مخچه ای غير موضعى را در حد متوسط نشان دهند. تجمع آهن در گانگلیونهای پایه که روی پوتامن و كاداته حضور دارد در برخی بيماران وجود دارد ، اما در همه افراد وجود ندارد.
علائم شایع
- پارکینسونیسمنوجوانی (علائمیشبیهبیماریپارکینسون) كهازکودکیآغازمیشود. برادیکینزیا (حرکتآهسته)،سفتی (سختی)،لرزش (ترمور)،لرزشچانهوزبان. لرزشبازوبهطورمعمولدیدهنمیشود.
- لرزشغیرارادیعضلاتصورتوانگشتان
- اسپاسمدیستونیکچشم (چرخشچشمبهحالتثابت،معمولاًبهسمتبالا)
علائم دستگاه حركتى پيراميدال (مسیر حرکتی بین مغز و ستون فقرات)
- هایپررفلکسی (رفلکسهایبیشفعال)
- اسپاستیسیته (عضلاتسفتیاسخت)
- پارسیس (ضعفحرکتارادی)
- علامت Babinski (رفلکسکفپا) ،هنگامیکهکفپابایکجسمصافمالیدهمیشود،انگشتشستبهسمتبالاخممیشود
میوکلنوس انگشت صورت–فاسیال (حرکت سریع و جهشى عضلات انگشتان و صورت)
فلج نگاه فوق كانونى (عدم توانایی نگاه كردن در جهت خاص به دلیل نقص مغز)
کاهش شناختی (ذهنی)، تحقیقات بیشتری برای تعیین میزان اين اختلال لازم است. اين اختلال می تواند منجر به زوال عقل شود.
توهم بینایی
پاسخ به درمان دوپامینرژیک ، و به دنبال آن توسعه زود هنگام دیسکینزی (کاهش حرکات ارادی و حضور حرکات غیرارادی) مشاهده شده است.
تشخیص
تصاوير MRI-T2 کاهش شدت روشنايى در (لكه های تیره) در گلوبوس پالیدوس ، پوتامن و كوداته. تکه های تیره نشانگر تجمع آهن است. فقط بعضی از افراد ممکن است تجمع آهن داشته باشند كه يا در اواخر دوره بیماری يا فقط با موارد شدیدتر جهش ژنتيكى پديدار شود.
آتروفی مغز و مخچه (کاهش اندازه مخچه و مغز)، آتروفی پیشرونده احتمالی مغز.
آزمایش ژنتیکی تغییر ژن از طریق تجزیه و تحلیل سكانس ژن ATP13A2 می تواند تشخیص کوفور-راکب را تأیید کند.
ارزیابی میزان بیماری
- معاینهمغزواعصاببرایدیستونی،سفتیواسپاستیکو / یاپارکینسون
- معاينهچشمپزشکیبرایاثباتاختلاتحرکتچشم
- ارزیابیبرایفیزیوتراپی،کاردرمانیو/ یا گفتاردرمانی
- مشاورهژنتیکپزشکی
درمان
هیچ درمانی استانداردى برای Kufor-Rakeb وجود ندارد. تیمی از متخصصان پزشکی درمان هایی را براساس علائم فعلی توصیه می کنند.
دارو براى علائم اسپاستیسیته ، دیستونی و پارکینسونيسم.
فيزيوتراپى، كاردرمانى و گفتار درمانى
نظارت طولانی مدت
نظارت بر تغذیه در کودکان. ارزیابی بلع و ارزیابی منظم رژیم غذایی ، اطمینان از تغذیه کافی ، جلوگیری از آسپیراسیون ، قرار دادن لوله گاستروستومی (در صورت لزوم)
نظارت بر رشد، قد و وزن
نظارت بر افرادی که داروهای دوپامینرژیک را برای پارکینسونیسم دریافت می کنند، عوارض جانى روان عصبى، علائم روانپزشکی ، بدتر شدن پارکینسون
معاینات معمول چشم
پیشرفت
علائم کوفور-راکب معمولاً با سرعت کم پیشرفت می کنند.
متوسط عمر برای افراد مبتلا به کوفور-راکب متفاوت است ، اما به دلیل پیشرفت در مراقبت های پزشکی، اكنون افراد بيمار بيشترى در بزرگسالی زندگی می کنند.
علت
ATP13A2 (که PARK9 نیز نامیده می شود) تنها ژنی است که عامل ایجاد کوفور-راکب شناخته شده است. این ژن به شدت در مغز و سلول های عصبی بیان شده و آنزیمی به نام ATPase13A2 را رمزگذاری می کند که مسئول انتقال کاتیون ها (اتم ها یا مولکول های دارای بار مثبت) است. این پروتئین بخشی از خانواده پروتئین ATPase است. نقش ATPases تسریع (کاتالیز) تجزیه (هیدرولیز) ATP (واحد انرژی سلول) به ADP است. این فرآیند اجازه می دهد تا انرژی برای سایر واکنشهای شیمیایی در بدن استفاده شود. ATP13A2 در حفظ سطح ثابت ( هموستازى يا تعادل) روی و منگنز در داخل سلول نقش دارد.
جهش در ژن ATP13A2 منجر به تولید یک پروتئین ناکارآمد می شود که منجر به بی نظمی (ديسهموستازى يا ناتعادلى ) سطح روی و منگنز در سلول می شود. این به نوبه خود منجر به اختلال در عملکرد میتوکندری (مسئول تولید انرژی در سلول) و لیزوزوم ها (مسئول تخریب زباله در سلول) می شود که وابسته به هموستاز روی هستند. بنابراین سلولهای بیماران مبتلا به جهش ATP13A2 ( عامل کوفور راکب)، اختلال در تولید انرژی و تجمع ضایعات به ویژه پروتئینی به نام آلفا-سینوکلئین را در خود نشان ميدهند،. این در نهایت منجر به انحطاط عصبی می شود كه تصور می شود مسئول علائم کوفور راکب باشد.
ژنتیک
Kufor-Rakeb به روشی اتوزومال مغلوب به ارث می رسد. “اتوزومال” به این واقعیت گفته می شود که ژن ATP13A2 در کروموزوم 1 واقع شده است که یکی از اتوزوم ها است (جفت های کروموزوم 1-22). از آنجا که کروموزومهای جنسی درگیر نمی شوند ، به همین ترتیب مردان و زنان می توانند جهشی را که در اتوزومها واقع شده است ، به ارث ببرند. “مغلوب” به این واقعیت اشاره دارد که جهش بايد در هر دو نسخه از ژن ATP13A2 وجود داشته باشد تا فرد دچار کوفور-راکب شود. اگر فردی فقط یک جهش DCAF17 داشته باشد، او را “ناقل” Kufor-Rakeb می نامند و هیچ مشکل سلامتى در رابطه با جهش ندارد. اگر دو ناقل Kufor-Rakeb با هم یک فرزند داشته باشند، 25٪ احتمال دارد که هر دو جهش های ژنی مغلوب ATP13A2 را به فرزند خود بدهند و کودک مبتلا به Kufor-Rakeb داشته باشند ، 50٪ احتمال دارد که یک کودک ناقل باشد مانند والدین خود و 25٪ احتمال اين است كه کودک کوفور-راکب نداشته باشد و ناقل هم نباشد.
آزمایش برای بستگان ناقل و در معرض خطر وجود دارد و اگر هر دو جهش ایجاد کننده بیماری در یکی از اعضای خانواده مبتلا شناسایی شده باشد ، آزمایش قبل از تولد برای بارداری در معرض خطر پیشنهاد می شود.
آزمایش قبل از تولد
اگر جهش های ایجاد کننده بیماری در خانواده شناسایی شده باشد، می توان تشخیص قبل از تولد را برای بارداری های با خطر بیشتر انجام داد. در یک آزمایش، DNA از سلولهای جنینی که با آمنیوسنتز بدست آمده است ، معمولاً در هفته 15 تا 18 باردارى، تجزیه و تحلیل می شود. یا ، نمونه برداری از پرزهای جفتی، معمولاً در هفته 10 تا 12 بارداری انجام می شود.
غربالگری رویان ، که به عنوان تشخیص ژنتیکی قبل از لانه گزینی شناخته می شود ، ممکن است یک گزینه برای برخی خانواده ها باشد که جهش های ایجاد کننده بیماری در آنها شناسایی شده است.
براى اطلاعات بيشتر به https://rarediseases.org/rare-diseases/kufor-rakeb-syndrome/ مراجعه شود.
پژوهش
مدل آزمایشگاهی زنده این بیماری د دروزوفیلا Drosophilea تولید و تحقیقات مربوطه در مقاله زیر منتشر شده است.
http://flybase.org/reports/FBhh0000989.html