ACÉRULOPLASMÉMIE

Les mutations dans le gène nommé CP produisant la céruloplasmine sont responsables de l’Aceruloplasminémie qui est une forme de NBIA caractérisée par une accumulation de fer caractérisée par une accumulation de fer dans le cerveau et les organes viscéraux (internes).

Ce trouble a surtout été étudié au Japon, où il touche environ un adulte sur deux millions. On ne sait pas avec certitude à quelle fréquence elle se produit dans d’autres populations.

L’âge d’apparition varie entre 25 à 60 ans, et plus. Les problèmes psychiatriques chez les patients comprennent la dépression et le dysfonctionnement cognitif chez les personnes âgées de plus de 50 ans. L’espérance de vie moyenne des personnes atteintes d’acéruloplasminémie varie, mais en raison de l’amélioration des soins médicaux, un plus grand nombre de personnes touchées vivent maintenant bien avant la fin de l’âge adulte.

Les principaux symptômes sont la dégénérescence rétinienne, le diabète et les maladies neurologiques liées à l’accumulation de fer dans les noyaux gris centraux. Les problèmes de mouvement comprennent la dystonie du visage et du cou (contractions musculaires involontaires, avec mouvements répétitifs ou postures douloureuses), le blépharospasme (spasmes des paupières), les tremblements et les mouvements saccadés.

Diagnostic clinique

Les personnes atteintes d’acéruloplasmémie se présentent souvent chez les médecins en condition anémiques (15 ans) avant l’apparition du diabète sucré ou de symptômes neurologiques. Les traits physiques, connus sous le nom d’expression phénotypique, varient, même au sein des familles.

L’une des principales indications d’un diagnostic d’acéruloplasmémie est l’accumulation de fer dans le cerveau et dans certains organes internes. Par conséquent, pour diagnostiquer correctement l’acéruloplasminémie, il est nécessaire d’effectuer des IRM cérébrales et abdominales. L’IRM montrera des signes d’accumulation de fer dans le cerveau (striatum, thalamus, noyau denté) et le foie sur les images pondérées T1 et T2.

Les tests de laboratoire indiqueront également l’absence de céruloplasmine sérique, une protéine contenant du cuivre, et une combinaison des éléments suivants : faible concentration sérique de cuivre, faible concentration sérique de fer, forte concentration sérique de ferritine (une protéine qui permet aux cellules de stocker le fer), et concentration accrue de fer dans le foie.

Chez la plupart des individus, les trois principaux symptômes (dégénérescence rétinienne, diabète sucré et maladie neurologique) apparaissent à l’âge adulte.

Une dégénérescence de la rétine a été observée chez 93 % des Japonais atteints d’acéruloplasminémie[Miyajima, et al., 2003]. L’acuité visuelle n’est pas affectée.

SYMPTÔMES

Les personnes âgées de 25 à plus de 60 ans commencent à développer les symptômes de l’acéruloplasmémie.

Symptômes courants

Dégénérescence rétinienne (détérioration de la rétine à l’arrière de l’œil)

Le diabète entraîne une hyperglycémie. Elle peut entraîner des symptômes tels que des mictions fréquentes, une augmentation de la soif et de la faim. Le diabète est causé par l’accumulation de fer et les dommages au pancréas, où l’insuline est fabriquée.

Ataxie (mouvement non coordonné et saccadé des muscles).

  • Ataxie de la démarche (marche saccadée et instable).
  • Ataxie des membres (mouvement saccadé et instable).
  • La dysarthrie est la difficulté d’utiliser ou de contrôler les muscles de la bouche, de la langue, du larynx ou des cordes vocales qui servent à la parole. Cela peut rendre le discours d’une personne difficile à comprendre de plusieurs façons différentes, y compris le bégaiement, les bredouillements ou un discours doux ou râpeux.
  • Nystagmus (mouvements répétitifs et incontrôlés de va-et-vient des yeux). Elle peut entraîner une réduction de la vision, parfois appelée « yeux dansants ».

Mouvement involontaire

  • Dystonie (contraction involontaire des muscles et spasmes) Visage et cou
  • Blépharospasme (fermeture prolongée, forcée et involontaire des paupières)
  • Grimacer
  • Chorée (mouvements musculaires brefs et irréguliers qui surviennent involontairement et qui ne peuvent être contrôlés par la personne qui les subit)

Parkinsonisme (symptômes semblables à ceux de la maladie de Parkinson) tremblements (tremblements), hypokinésie (diminution des mouvements musculaires), rigidité (raideur). akinésie (ne peut amorcer les mouvements musculaires – ne peut pas commencer)

Déclin cognitif (mental), généralement observé chez les personnes âgées de plus de 50 ans. Elle peut mener à la démence

Anémie : diminution du nombre de globules rouges ou de la quantité d’hémoglobine dans le sang. Les personnes peuvent présenter une anémie avant un diagnostic de diabète ou de problèmes neurologiques.

Problèmes psychiatriques dépression

DIAGNOSTIC ET TESTS

Le diagnostic d’acéruloplasmémie est posé grâce à une combinaison de résultats de laboratoire, d’un examen du cerveau et d’une IRM abdominale.

Tests laboratoire

  • Absence de céruloplasmine sérique (protéine qui transporte et transporte le cuivre)
  • Faible concentration sérique de cuivre et de fer
  • Concentration élevée de ferritine sérique (une protéine qui transporte et transporte le fer)
  • Augmentation de la concentration de fer dans le foie

IRM cérébrale et abdominale

  • Hypointensité (obscurité) dans le globus pallidus, le striatum, le thalamus et le noyau denté à l’IRM T2. Les taches foncées indiquent une accumulation de fer
  • Atrophie cérébelleuse (diminution de la taille du cervelet)
  • Accumulation de fer dans les organes viscéraux, en particulier le foie, le pancréas et le cœur. La concentration de fer dans le foie est plus élevée que dans le cerveau.
  • Tests génétiques pour trouver le changement dans deux copies du gène CP. Les tests génétiques sont effectués par analyse séquentielle, qui permet de trouver le changement génétique dans plus de 92 % des cas.

Dans de rares cas, une personne présentant les signes et symptômes d’une acéruloplasminémie peut n’avoir qu’un ou aucun changement génétique CP identifié. Cela peut se produire parce que le test génétique n’est pas parfait et comporte certaines limites. Cela ne veut pas dire que la personne n’a pas d’acéruloplasminémie ; cela signifie simplement que nous n’avons peut-être pas encore la technologie nécessaire pour trouver les changements génétiques cachés. Dans ces cas, il devient très important que les médecins expérimentés dans l’acéruloplasminémie examinent attentivement l’IRM et les symptômes de la personne pour être aussi sûrs que possible du diagnostic.

Traitement

Il n’existe pas de traitement standard pour l’acéruloplasmémie. Une équipe de professionnels de la santé recommande des traitements en fonction des symptômes actuels. Le traitement par chélation devrait être envisagé, car le fer s’accumule à la fois dans le cerveau et dans les organes du corps.

Évaluations de la progression de la maladie

Établir l’étendue de la maladie

  • Dépôts de fer dans le sérum concentration de ferritine, résultats de l’IRM du cerveau et de l’abdomen, et teneur hépatique (foie) en fer et en cuivre par biopsie du foie.
  • Diabète sucré. Concentrations sanguines d’insuline et d’HbA1c, un test de glycémie.
  • Examen neurologique IRM du cerveau et de l’abdomen et concentration de protéines dans le liquide céphalorachidien.
  • Examen de la dégénérescence rétinienne. L’examen du fond optique, la liaison intérieure du globe oculaire, et l’angiographie à la fluorescéine, un test pour examiner les vaisseaux sanguins dans la rétine, la choroïde et l’iris de l’œil.
  • Consultation en génétique médicale

Les taux élevés de fer chez les personnes atteintes d’acéruloplasminémie peuvent être traités à l’aide d’une variété de thérapies et de médicaments, notamment : Les agents chélateurs du fer, comme la desferrioxamine (par voie intraveineuse) et le déférasioxx (par voie orale), sont parfois utilisés pour diminuer la concentration sérique de ferritine, diminuer les réserves de fer dans le cerveau et le foie et prévenir la progression des signes et symptômes neurologiques chez les personnes symptomatiques dont la concentration sanguine en hémoglobine dépasse 9 g par décilitre.

  • La desferrioxamine intraveineuse est utilisée chez les personnes dont la concentration d’hémoglobine sanguine est supérieure à 9 g/dL. Diminue la concentration de fer dans le cerveau, le foie et d’autres organes viscéraux. Diminue la concentration de ferritine sérique. Ralentit la progression des symptômes neurologiques.
  • Deferasiox (médicament oral) améliore légèrement la performance cognitive, la démarche et l’équilibre. peut être utilisé chez les personnes qui ne répondent pas à la desferrioxamine ou au traitement par plasma frais congelé (FFP).
  • Combinaison de desferrioxamine IV et de plasma humain frais congelé (FFP). FFP contient de la céruloplasmine. Des traitements répétés de PFC peuvent améliorer les symptômes neurologiques et réduire la présence de fer dans le foie. L’association de FFP et de desferrioxamine est plus efficace que le FFP seul.
  • Les antioxydants (comme la vitamine E) utilisés avec un chélateur ou l’administration orale de zinc préviennent les lésions tissulaires, particulièrement au foie et au pancréas.

Surveillance à long terme de l’acéruloplasmémie

  • Examens réguliers de la vue pour surveiller la dégénérescence rétinienne
  • Test annuel de tolérance au glucose pour vérifier les signes du diabète commencé à l’âge de 15 ans ou dès que le diagnostic est posé.
  • ECG (électrocardiogramme) Évaluation effectuée au début de la maladie et utilisée pour déceler les signes d’insuffisance cardiaque dus à l’accumulation de fer dans le muscle cardiaque.

Les symptômes du parkinsonisme peuvent être traités avec les mêmes médicaments que ceux utilisés dans la maladie de Parkinson. Le traitement par des agonistes de la dopamine (comme la lévodopa) doit être amorcé et surveillé de près. Au début, la dose est augmentée graduellement jusqu’à ce que le patient et le médecin sentent que les symptômes sont sous contrôle. Pendant la prise de médicaments dopaminergiques, il faut surveiller régulièrement les effets neuropsychiatriques indésirables, les symptômes psychiatriques et l’aggravation du parkinsonisme. Les bienfaits du médicament ne durent habituellement que quelques années et sont éventuellement limités par le développement de dyskinésies invalidantes (difficulté à effectuer des mouvements volontaires).

Même après qu’un diagnostic a été posé et que les traitements appropriés ont été décidés, il est recommandé de poursuivre la surveillance à long terme pour diminuer l’impact des symptômes d’acéruloplasmémie et améliorer la qualité de vie.

Causes

Le gène CP qui est altéré chez les personnes atteintes d’acéruloplasminémie et hérité de manière autosomique récessive. « Autosomique  » fait référence au fait que le gène CP est situé sur le chromosome 3, qui est l’un des autosomes. Le terme  » récessif  » fait référence au fait qu’un changement génétique doit être présent dans les deux copies du gène CP pour qu’une personne puisse avoir une acéruloplasminémie.

Les mutations du gène CP sont connues pour causer l’acéruloplasminémie. Le gène CP code pour une protéine appelée céruloplasmine, qui transporte le cuivre dans le sang et joue un rôle dans le métabolisme du fer (dégradation).

Un individu n’ayant qu’un seul changement de gène CP est appelé « porteur » de . Les porteurs n’ont pas de problèmes de santé liés au changement génétique et ignorent souvent qu’ils sont porteurs d’un changement génétique récessif. Deux porteurs ayant un enfant ensemble, alors il y a 25% de chance qu’ils transmettent tous les deux leurs modifications génétiques récessives CP et qu’ils aient un enfant dont l’enfant a une acéruloplasmémie et 50% de chance que l’enfant soit porteur comme ses parents et 25% de chance que l’enfant n’ait ni acéruloplasmimie ni porteur.

Le dépistage des porteurs pour les parents à risque et le dépistage prénatal pour les grossesses à risque sont possibles si les deux mutations causant la maladie ont été identifiées chez un membre de la famille affecté.

Test prénatal

Si les mutations à l’origine de la maladie ont été identifiées dans la famille, le diagnostic prénatal pour les grossesses à risque accru est possible par l’analyse de l’ADN extrait des cellules fœtales par amniocentèse (habituellement à 15 à 18 semaines de gestation) ou l’échantillonnage du villus chorionic – les projections du type doigt qui apparaissent du sac extérieur entourant le foetus – (habituellement à 10 à 12 semaines de gestation).

Le dépistage des embroyos avant qu’ils ne soient implantés peut être une option pour certaines familles dans lesquelles les mutations responsables de la maladie ont été identifiées.

 

Veuillez consulter le lien dans la colonne de droite de cette page pour de plus amples informations sur l’acéruloplasmémie lors des examens génétiques, qui a servi de source pour certaines des informations ci-dessus.

Auteur de revues de gènes :

Hiroaki Miyajima, MD

Premier département de médecine

Faculté de médecine de l’Université Hamamatsu

Hamamatsu, Japon

miyajima@hama-med.ac.jp