یکی از رایج ترین فرم های NBIA اختلال اعصاب مرتبط با پنتوتنات کیناز Pantothenate Kinase-Associated Neurodegeneration، که توسط جهش در ژن PANK2 صورت می گیرد.
پکان در حال حاضر 35 درصد موارد NBIA را تشکیل می دهد. ژن PANK2 دستورالعمل تولید آنزیمی به نام Pantothenate kinase را در خود گنجانده است. تحقیقات کنونی در حال بررسی این است که چگونه عملکرد از دست رفته این آنزیم می تواند به سلول های عصبی آسیب برساند و به تجمع بارز آهن در مغز منجر شود.
PKAN به طور کلی به فرم های پکان کلاسیک Classic PKAN و پکان غیر معمول Atypical PKAN ، بسته به شروع بیماری و میزان پیشرفت آن تقسیم می شود. مشخصه های بیماری در برخی از افراد آنها را بین این دو دسته قرار می دهد. چون علائم بنا بر این دو فرم متفاوت هستند، بنابراین طیف گسترده ای از علائم وجود دارد.
پکان کلاسیک
پیشرفت سریع تر علائم در اوایل کودکی و قبل از سن 6 سالگی ظاهر می شود، بطور متوسط حدود سن 3 سالگی.
مشکل راه رفتن حدود سن 3 سالگی و بعد از آن، دیستونی پیشرونده، دیستارتریا (مشکل در گفتار)، سفتی، اسپاستیسیته، هیپررفلکسیا و علائم ماهیچه کشش انگشت پا.
این کودکان در ابتدا ممکن است به عنوان تنبل در نظر گرفته شوند و بعداً مشکلات بیشتر در راه رفتن پیدا می کنند. سپس زمین خوردن و افتادن شایع تر می شود. از آنجا که آنها در حین سقوط نمیتوانند از خود محافظت کنند، این کودکان آسیب های مکرری در صورت و چانه دارند.
انحلال رنگدانه شبکیه Pigmentary retinal degeneration در دو سوم افراد مبتلا به پکان کلاسیک رخ می دهد. از دست دادن بینایی محیطی ممکن است یک از عوامل سقوط و مشکلات در راه رفتن در مراحل اولیه پکان باشد. انحلال شبکیه یک روند بالینی معمولی را طی می کند، با شب کوری یا نیکتالوپیا nyctalopia که با از دست رفتن میدان بصری محیطی پیشرونده و بعضی اوقات نابینایی احتمالی ادامه پیدا می کند. آزمایش الکترو رتینوگرام electroretinogram اغلب تغییرات شبکیه ای را که بدون دلیل مشخص هستند را تشخیص می دهد. افرادی که معاینه چشم آنها طبیعی تشخیص داده شده، معمولا بعداً رتینوپاتی را نخواهند داشت.
تحلیل عصب بینایی Optic atrophy تنها در 3 درصد از بیماران یافت می شود و در پکان غیرمعمول مشاهده نشده است.
پکان غیرمعمول
در اغلب موارد، پیشرفت علائم آهسته که در طی چندین سال، حتی چندین دهه نمایان می‌شود، دیرتر و ملایمتر از پکان کلاسیک است،.
پکان غیر معمول در بیشتر اوقات پس از 10 سالگی و در سه دهه اول زندگی رخ می دهد. میانگین سن پدیدار شدن علائم در 13 سالگی است. علائم مورد تا مورد فرق دارند و متنوع تر از نوع زودرس بیماری می باشند. ناتوانی در راه رفتن به طور معمول 15 الی 40 سال پس از پیدایش علائم رخ می‌دهد.
مشکلات دستگاه حرکتی شایع است، اگر چه بعدا آنها دیده می‌شوند . بیماران اغلب گزارش شده‌اند که در دوران کودکی و نوجوانی تنبل یا بی دقت بوده‌اند. همانند بیماری پارکینسون، ممکن است در حال راه رفتن “انجماد” رخ بدهد، به ویژه هنگام گذر از یک گوشه یا سطح ناهموار. لرزیدن یا لرزه tremor نیز گزارش شده است.
رتینوپاتی در PKAN آتیپیک نادر است.
علائم پکان کلاسیک
دیستونی پیشرونده
اختلال حرکتی که باعث انقباض و اسپاسم بی اختیار عضلات می شود، همیشه حاضر و معمولا یک رویداد اولیه است. دیستونی سر و اندام مکرر هستند و ممکن است منجر به آسیب های مکرر به زبان شوند، در برخی از موارد نادر، ممکن است نیاز به کشیدن تمامی دندان های دهان باشد و یا به شکستگی های استخوان که علت آن ترکیبی از استرس شدید استخوان و استئوپنی است، منجر شود. دیستونی می تواند منجر به مشکل بلع و تغذیه ضعیف شود. چنین اثرات ثانویه به احتمال زیاد بیشتر از فرایند جریان انحلال اعصاب اولیه، باعث مرگ زودرس هستند.
اسپاستیسیته
مشکلات گفتاری دیارتریا
سفتی عضلات مفاصل
حرکات غیر ارادی کرو اوآتتوزیز Choreoathetosis
ترکیبی از کورا (انقباضات مهاجری نامنظم) و آتتوز (چرخش و پیچاندن)
انحلال رنگدانه شبکیه شایع است.
علائم پکان غیر معمول
بیشتر علائم متغیر، پس از 10 سالگی ظاهر می شوند. اغلب اختلالات گفتاری و علائم روانی و پیشرفت کلی بیماری آهسته تر، بیشتر در این بیماران بارز است.
تکرار کلمات و عبارات Palilalia
سریع صحبت کردن Tachylalia
گفتار مبهم به علت لغزش کلمات در یکدیگر Dysarthria
علائم روانی از قبیل رفتار ناگهانی، عصبانیت با خشونت ، افسردگی و نوسانات خلقی سریع.
اختلالات حرکتی
پارکینسونیسم علائم شبیه به بیماران پارکینسون مانند انجماد در طی پیاده روی، تکان خوردن، لرزش
انحلال شبکیه چشم کمتر دیده می‌شود.
تشخیص و آزمایشات برای پکان کلاسیک و پکان غیر معمول
اختلالات حرکتی در دهه اول تا دهه سوم زندگی شروع می شود.
آزمایشات بالینی
مشکلات گفتاری دیسارستری
سفتی عضلات اسپاسم
حرکات غیر ارادی Choreathetosis
پارکینسونیسم
واکنش عضلانی بیش از حد hyperreflexia
علائم ماهیچه کششی انگشت پاExtensor TOE یا Babinsky reflex علائم درگیری مسیر مغز به نخاع Corticospinal که مسئول هدایت دستورات از مغز به نخاع است و نشان دهنده آسیب سیستم عصبی مرکزی است.
تغییر راه رفتن / از دست دادن توانایی حرکتی
اختلالات رنگدانه شبیکه و انحلال عصب بینایی Pigmentary retinopathy or optic atrophy
معلولیت های فکری و رشدی معمولا در کودکان با شروع در سن خیلی کم
تشنج نادر است
آزمایشات تصویری از مغز MRI-T2
روشنایی بیش از حد hyperinrtensity که احاطه شده از هاله ای از شدت نور کم (تاریک) hypointensity در Globus Pallidus گلوبوس پالیدوس دیده می‌شود. منطقه تاریک که نقطه بسیار روشن در مرکز خود دارد، به ندرت در فرم های دیگر آن بی آی ای دیده می شود، نشان دهنده سطح بالای آهن مغز است. این تصاویر از مغز “چشم ببر” eye of tiger را نشان می دهد.
علامت “چشم ببر” بعضی اوقات در مراحل اولیه بیماری وجود ندارد. در کشور جمهوری دومینیکن، که در آن 21 مبتلا به بیماری به PKAN تشخیص داده شده اند و جهش ژن PANK2 آنها یکسان است، گزارش شده است که شش نفر از آنها علامت “چشم ببر” علیرغم شباهتشان با سایر افراد گروه نشان ندادند.
در بعضی از موارد علامت “چشم ببر” در بیماران امپان MPAN (تحلیل اعصاب وابسته به پروتئین غشای میتوکندری) که فرم دیگری از NBIA است نیز دیده می شود که هنگام مقایسه اسکن ها، می تواند شبیه به اسکن های پکان باشد.
آزمایش ژنتیکی انواع جهش های معیوب کننده ژن PANK2 در دو کروموزوم biallelic PANK2 pathogenic variants، را تایید می کند.
سابقه خانوادگی بیماری شامل وراثت مغلوب اتوزومال از جمله همبستگی خونی است.
میزان پیشرفت بیماری
میزان بیماری را می توان با معاینات زیر تعیین نمود.
معاینه نورولوژیک برای دیستونی، سفتی، حرکات غیر ارادی و اسپاستیستی ، همچنین ارزیابی راه رفتن و گفتار
معاینه چشم برای شواهدی از اختلالات رنگینه شبکیه و عصب بینایی
تاخیر در رشد
درمان
دیستونی
این علائم ناتوان کننده و پردرد را می توان بطریق زیر کنترل نمود.
بوتاکس تزریق داخل عضلانی
باکلوفن خوراکی یا تزریقی
تریهکسفنیدیل trihexyphenidyl
تحریک عمیق مغزی DBS،
فیزیوتراپی و کار درمان برای کسانی که فقط علائم ملایم بیماری را دارند و برای حفظ تحرک مفاصل، ارجاع داده می‌شوند.برای کمک در راه رفتن و حرکت، واکر، صندلی چرخدار استفاده می شوند.
گفتار درمانی و دستگاه های کمکی ارتباطی
معاینات چشم پزشکی
پیشگیری از عوارض ثانویه از قبیل کشیدن تمام دندان های دهان هنگامی که دیستونی دهان حلق و زبان شدید است orobuccolingual و ممکن است باعث گاز گرفتن زبان شود و کاشت لوله انتقال غذا gastrostomy یا PEG در صورت نیاز
درمان درد در دوران حاد بیماری
نظارت
معاینات زیر باید به طور منظم صورت بگیرند.
رشد، وزن و ارزیابی های تغذیه
معاینات روتین قدرت بصری ( چشم)
معاینات بالینی برای تروما (ضربه، شکستگی و زخم)
توانایی های حرکتی، گفتار
پیشرفت
پکان یک اختلال پیشرونده است. افراد مبتلا به بیماری دوران سریع وخامت علائم را تجربه می کنند که اغلب به مدت یک الی دو ماه طول می کشد، با دوره های طولانی تر با ثبات علائم. دلایل این مشاهدات هنوز روشن نشده است.
بسیاری از افراد مبتلا به پکان کلاسیک در اواسط نوجوانی نیاز به صندلی چرخدار دارند. اکثر آنها توانایی حرکت به طور مستقل را بین 10 تا 15 سال پس از شروع علائم از دست می دهند و همچنین در این زمان ممکن است به اندازه کافی مشکل با جویدن و بلعیدن خوراک داشته و لوله انتقال غذا لازم شود. برای اطمینان از تغذیه کافی، ارزیابی بلع و ارزیابی های رژیم غذایی منظم لازم است. هنگامی که فرد دیگر نمیتواند رژیم غذایی کافی را به صورت خوراکی حفظ کند، لوله انتقال غذا (گاستروستومی) ضروری است.
با پیشرفت بیماری، دوران شدید بیماری ممکن است برای چند روز یا چند هفته طول بکشد. این دوران به ویژه حائز اهمیت است که علل درد از قبیل خونریزی پنهان دستگاه گوارشی GI، عفونت ادراری و شکستگی های استخوانی، تشخیص داده شده، تا درمان درست پیشنهاد شود. افراد مبتلا به پکان به علت تراکم ضعیف استخوان (استئوپنی) و فشار ناشی از دیستونی بر روی استخوانهای دراز بدن، در معرض خطر بسیار بالایی برای شکستگی بدون ضربه و اتفاق خاص هستند.
بیماران در معرض خطر مرگ زودرس هستند. اگر چه طول زندگی در میان بیماران متفاوت است. با پیشرفت های مراقبت های پزشکی، تعداد بیشتری از افراد آسیب دیده تا بزرگسالی زندگی می کنند.
علت
تغییرات (جهش) در ژن PANK2 که سبب بیماری پکان می‌شود، یک نوع اختلال اتوزومال وراثتی مغلوب، است،. وراثت مغلوب به این معنی است که ژن تغییر یافته PANK2 باید در دو نسخه و روی دو کروموزوم باشد و اتوزومال به این معنی که آن تغییر روی دو کروموزوم شماره 1 الی 22 باشد.
آزمایش های پیش از تولد
پکان یک اختلال اتوزومال مغلوب وراثتی می باشد. هنگامی که یک نسخه از یک ژن تغییر (جهش) یابد، فرد باید هنوز سلامت طبیعی داشته باشد. این شخص یک حامل نامیده می شود.
بیماری های مغلوب تنها زمانی اتفاق می افتند که هر دو والدین حامل های مشابهی باشند و ژن های تغییر یافته خود را به فرزند خود منتقل کنند. در اینصورت احتمال 25٪ وجود دارد که دو حامل دارای یک کودک مبتلا شوند و 50٪ احتمال دارد که کودک نیز مانند آنها یک حامل باشد و 25٪ احتمال این است که کودک جهش ژن را نداشته باشد.
اگر جهش های ناشی از بیماری در خانواده شناسایی شده اند، تشخیص Prenstal برای حاملگی ها را می توان با تجزیه و تحلیل DNA استخراج شده از سلول های جنینی در آمنیوسنتز انجام داد (معمولا در 15 تا 18 هفته بارداری) یا نمونه گیری از پرزهای کوریونی (معمولا در هفته 10 تا 12 حاملگی).
تشخیص ژنتیکی Preimplantation می‌تواند یک گزینه تشخیص باشد زمانی که جهش های ناشی از بیماری شناسایی شده اند.
تست حامل را برای آزمایش فامیل در معرض ریسک و تست قبل از تولد را می توان وقتی انجام داد که هر دو جهش ناشی از بیماری در یک عضو خانواده آسیب دیده شناسایی شده باشد.
آزمایش ژنتیکی بر سه نوع است.
تست ژن تک single-gene
تجزیه و تحلیل سکانس ژن Pank2 ابتدا صورت می گیرد و اگر تنها یک یا هیچ تغییری یافت نشد، تجزیه و تحلیل بعد از حذف / تکرار ژن انجام خواهد شد.
تست چند ژن با هم پانل Multigene
یا تست چند ژنی که شامل ژن PANK2 و سایر ژن های مورد نظر می باشد.
تست ژنومی جامع تر whole genome
این آزمایش (در صورتیکه در دسترس باشد) شامل تست سکانس Exome و ژنوم است. چنین آزمایش هایی می‌تواند تشخیص یا پیشنهاد برای تشخیصی که قبلا در نظر گرفته نشده بوده را در دسترس قرار بدهد (برای مثال، جهش ژن دیگر ی یا جهش هایی در ژن های دیگر که منجر به ارائه بالینی مشابه می شود)
پژوهش
درمان با دارو تحت بررسی
چنگک آهن Deferiprone (Ferriprox®) دفریپرون
این دارو از سدٓ مانع خون – مغز رد می شود و آهن را از سلول های مغزی جذب خود می کند.
کارآزمایی بالینی بین المللی بیش از 2 سال صورت گرفت و نتایج آزمایشات تجزیه و تحلیل شده اکنون منتشر شده است.
این دارو در تعداد قابل توجهی از بیماران شرکت نموده در این آزمایش بالینی، به خوبی قابل تحمل بوده، تجمع آهن در مغز و سرعت پیشرفت بیماری را کاهش داده است. از آنجایکه دفریپرون مزایایی برای بیماران نشان می‌دهد، برای درمان بیماران NBIA پیشنهاد می شود.
Safety and efficacy of deferiprone for pantothenate kinase-associated neurodegeneration: a randomised, double-blind, controlled trial and an open-label extension study
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31202468/
پانتوتنیت و مشتقات پانتوتنیت Pantothenate and pantothenate derivatives
وجود فعالیت آنزیم در بعضی از افراد مبتلا به PKAN، امکان درمان را با استفاده از پانتوتنات با افزایش مقدارمصرف ، مولکولی که با آنزیم PANK2 واکنش دارد را فراهم می آورد. پانتوتنیت Pantothenate هیچ سمیت شناخته شده در انسان ندارد. مقدار خوراکی اسید پاستوتنتنیک یا کلسیم پانتوتنیت (حداکثر 10 گرم در روز برای چند هفته) به نظر نمی رسد برای انسان سمی باشد. ما هنوز نمی دانیم که تا چه حد مصرف پانتوتنات در بهبود علائم موثر است. بعضی از افراد مبتلا به پکان غیر معمول با مصرف پانتوتن، بهبودی در دیزارتریا، تعادل در راه رفتن و راحتی بیشتری در زندگی روزمره، شخصا گزارش دادند.
4′-Phosphopantetheine corrects CoA, iron, and dopamine metabolic defects in mammalian models of PKAN
https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/emmm.201910489
Precision medicine in pantothenate kinase-associated neurodegeneration,
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6425824/
مطالعات بالینی برای بررسی موثر بودن یک نوع پنتوتنات و مشتقات پانتتین برای درمان PKANدر حال انجام است. مطالعات با یک مدل زنده آزمایشگاهی پکان fruitflys نشان داده که هنگامی که پانتتین در مواد غذایی آنها ارائه می شود، آنها طول عمر بیشتر دارند و و کارآمد سیستم عصبی کمتر رکود دارد.
خانم دکتر اودی سیبون Ody Sibon درمرکز پزشکی دانشگاه Groningen، درگرونیگن/ هلند، با حمایت NBIA Disorders Association، مشتقات پانتتین را مورد بررسی قرار داد تا ببیند آیا آنها در سیستم گوارش و خون انسان پایدار تر هستند یا خیر. همچنین، به عنوان بخشی از پروژه Tircon (Treat Iron-Related Childhood-Onset Neurodegeneration) یا اختلالات اعصاب وابسته به آهن در آغاز کودکی که مورد حمایت اتحادیه اروپا 2011 تا 2015 قرار گرفت، مشتقات پانتتین به عنوان یک نوع درمان برای PKAN شناخته شد.
4’-Phosphopantetheine corrects CoA, iron, and dopamine metabolic defects in mammalian models of PKAN
https://www.researchgate.net/publication/336880560_4%27-
برای اطلاعات بیشتر مطالعه بالینی یک از این مشتقات پانتوتنیت به نام CoA-Z لطفا به لینک زیر مراجعه نمایید.
COA-Z CLINICAL TRIAL http://nbiacure.org/coaz-clinical-trial/
CoA-Z in Pantothenate Kinase-associated Neurodegeneration (PKAN)
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04182763
مطالعات تصاویر مغز و جریان خون در مغز
محققان دانشگاه بهداشت و علوم اورگون، یک مطالعه تصویربرداری مغز و مطالعات جریان خون در مغز، به نام ”perfusion”، در بیماران PKAN انجام می دهند. آنها امیدوارند دید جدیدی در مورد چگونگی پیشرفت بیماری را بدست آورند.
درمان از طریق فعال کردن ژن های دیگر Activation of other PANK gene
از طریق تولید بیشتر CoA
بیماران مبتلا به PKAN که ناشی از جهش در ژن PANK2 است دچار کاهش سطح آنزیم CoA (Co-enzyme A) هستند. COA برای تولید انرژی مناسب ضروری است که عملکرد انتقال عصبی را در مغز انجام دهد.
دکتر سوزان جاکووسکیSuzanne Jackowski پژوهشگر بیمارستان سنت جود st.Jude Hospital ، با کشف خانواده ای از مولکولهای کوچک جدیدی به نام پانتازین Pantazines فهمید که آنها طوری طراحی شده اند که فعالیت فسفوکیناز ها را هنگام واکنش تغییر می دهند و به آنزیم های PANK در یک سیستم نقص دار اجازه می‌دهند بیشتر CoA تولید کنند. ترکیب ابزار خاص مورد استفاده در این مطالعه PZ-2891، به صورت خوراکی قابل استفاده است و از مانع مغز-خون می گیرد و این، یک ویژگی مهم برای درمان اختلالات عصبی مانند PKAN است. علاوه بر این، درمان یک مدل موش دارای کمبود COA مغز با PZ-2891، منجر به فعالیت های حرکتی بهبود یافته و عمر طولانی تر آنها شد و این نشان می دهد که این ترکیب می تواند یک روش درمان جدید برای PKAN باشد.
مولکول ها پانتازین پروتئین های دیگر PANK را فعال می کنند تا جبران COA از دست رفته را کنند.
A High-Throughput Screen Reveals New Small-Molecule Activators and Inhibitors of Pantothenate Kinases
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4357395/
A therapeutic approach to pantothenate kinase associated neurodegeneration
https://www.nature.com/articles/s41467-018-06703-2
از طریق مولکول فعال کننده ویتامین B5
این بیماری به علت جهش در ژن PANK2 است که آنزیم درگیر در استفاده از ویتامین B5 (اسید پانوتنیک) را رمزگذاری می کند که برای تولید کوآنزیم آ (CoA) در مغز ضروری است.
ژن تغییر یافته آنزیم های نقص دار تولید می‌کند و باعث بیماری پکان می شود. پروژه تحقیقاتی گروه پژوهشی دکتر شوکری Choukri، فعال سازی آنزیم دیگر PANK است که فعالیت از دست رفته PANK2 را جبران و عملکرد عصبی را بازسازی می کند.
“فعال کننده هایی شناسایی شده اند که “VTAC 1-9“ یا Vitamin B5 Activator Compound نامیده می شوند که ترکیبات فعال کننده ویتامین B5 هستند. دکتر شوکری این ترکیبات را که مولکولهای کوچک هستند بر روی سلول های بیمار آزمایش می کند. این ترکیبات دیگر ژن هایPANK را فعال می نمایند و می‌توانند جایگزین نقص کارآمد ژن PANK2 بشوند.