BPAN,

Beta-propeller Protein-Associated Neurodegeneration, le trouble NBIA le plus courant, est causée par des mutations dans le gène WDR45, situé sur le chromosome X. Elle se caractérise par des retards de développement et des crises d’épilepsie chez l’enfant, avec des problèmes de mouvement à l’âge adulte, y compris la dystonie, des troubles très semblable à Parkinson.

Jusqu’à présent, toutes les personnes touchées signalées ont été des cas simples (c.-à-d. une seule occurrence dans une famille). La majorité sont des femelles, ce qui indique que les mutations sont nouvelles, ou de novo, et suggère que les mutations sont mortelles chez la plupart des mâles. Les personnes affectées ont un retard de développement global pendant l’enfance avec des gains moteurs et cognitifs lents. Cependant, à l’adolescence ou à l’âge adulte, ils connaissent un début relativement soudain de dystonie progressive de type parkinson et démence.

SYMPTÔMES

Les symptômes de BPAN apparaissent généralement dès la petite enfance.

Les symptômes les plus fréquents sont les suivants :

Retard de développement

  • est habituellement, le premier changement qui est remarqué

– Le langage expressif est affecté de manière significative et les enfants développent   généralement peu ou pas de mots.

  • Ça pourrait aussi être un retard de développement global

Déclin cognitif (mental)

– Peut évoluer vers la démence à l’âge adulte

Parkinsonism (symptômes semblables à ceux de la maladie de Parkinson):

– Ne commence généralement pas avant le début de l’âge adulte

– Tremblements (tremblements)

– Bradykinésie (mouvements lents)

– Rigidité (rigidité)

– Instabilité posturale (perte d’équilibre qui cause l’instabilité)

Autres problèmes musculaires

– Dystonie (contraction musculaire involontaire et spasmes)

– Congélation de la marche (congélation pendant la marche)

– Spasticité (muscles raides et rigides)

Crises d’épilepsie

Certains enfants peuvent avoir plusieurs types de crises épileptiques

Sommeil anormal (problèmes de sommeil)

Comportements caractéristiques et stéréotypies (mouvements répétitifs et rythmiques)

-Les personnes atteintes de BPAN peuvent présenter certains symptômes qui sont généralement associés au syndrome de Rett :

  • Déclin cognitif (mental) avec perte spécifique du langage expressif
  • Essorage à la main
  • Crises d’épilepsie
  • Sommeil anormal

– Toutefois, contrairement aux personnes atteintes du syndrome de Rett, celles qui présentent un BPAN ne semblent pas avoir une petite taille de tête.

CAUSE/GÉNÉTIQUE

Le corps humain est composé de millions de cellules. À l’intérieur de chaque cellule, il y a une structure appelée ADN, qui est comme un manuel d’instructions. L’ADN contient des étapes détaillées sur la façon dont toutes les parties du corps sont assemblées et comment elles fonctionnent. Cependant, l’ADN contient trop d’informations pour tenir dans un seul « livre », de sorte qu’il est emballé en plusieurs volumes appelés chromosomes. Les humains ont typiquement 46 chromosomes totaux qui sont organisés en 23 paires. Il y a deux copies de chaque chromosome parce que nous recevons une série de 23 chromosomes de notre mère biologique et l’autre série de 23 de notre père biologique. Les chromosomes 1-22 sont appelés autosomes et la dernière paire est appelée chromosomes sexuels parce qu’ils déterminent le sexe d’une personne. Les femelles ont deux chromosomes X et les mâles un X et un Y.

Si l’ADN est le livre d’instructions du corps et qu’il est stocké dans plusieurs volumes (appelés chromosomes), alors les gènes seraient les chapitres individuels de ces livres. Les gènes sont de petits morceaux d’ADN qui régulent certaines parties ou fonctions du corps. Parfois, plusieurs gènes (ou chapitres) sont nécessaires pour contrôler une fonction. D’autres fois, un seul gène (ou chapitre) peut influencer plusieurs fonctions. Puisqu’il y a deux copies de chaque chromosome, il y a aussi deux copies de chaque gène. Dans certaines paires de gènes, les deux copies doivent être exprimées (ou activées) pour qu’ils puissent faire leur travail correctement. Pour les autres paires de gènes, une seule copie doit être exprimée.

Lorsqu’une seule cellule du corps humain se divise et se réplique, son ADN est également répliqué. Ce processus de réplication est généralement très précis mais parfois le corps peut faire une erreur et créer une  » typo  » (ou mutation). Tout comme une erreur dans un livre, une mutation dans l’ADN peut être imperceptible, inoffensive ou grave. Une mutation aux conséquences graves peut entraîner le développement incorrect d’une partie du corps ou le dysfonctionnement d’une fonction particulière.

Dans le cas des troubles de l’NBIA, la modification de certains gènes amène une personne à développer un type particulier d’NBIA. Les changements dans ces gènes de l’NBIA mènent aux groupes de symptômes que nous observons, bien que nous ne comprenions pas encore comment les gènes modifiés causent plusieurs de ces groupes de symptômes chez les patients. WDR45 est le seul gène connu pour causer BPAN. La tâche principale du WDR45 est de dire aux cellules de l’organisme comment fabriquer une protéine appelée WIPI-4, qui est impliquée dans le processus d’autophagie ou la usine de recyclage de nos cellule (les cellules décomposent leurs propres composants afin de recycler les pièces). Il n’est pas encore clair pour nous comment une diminution de cette protéine finit par entraîner une accumulation de fer dans le cerveau.

Héritage

Bien que BPAN soit une maladie génétique et que le gène WDR45 semble fonctionner selon un modèle dominant lié à l’X, il n’est généralement pas hérité d’un parent. Pour comprendre l’hérédité et la variabilité observée chez les personnes atteintes de BPAN, il faut d’abord comprendre l’inactivation X et le mosaïcisme.

X-inactivation

Le gène WDR45 est situé sur le chromosome X. Les femelles ont deux chromosomes X, et donc deux copies du gène WDR45. Les mâles, en revanche, ont un chromosome X et un chromosome Y, et une seule copie du gène WDR45. Comme les femelles ont un chromosome X « extra » par rapport aux mâles, leurs cellules n’utilisent qu’une copie et l’autre est « éteinte ». C’est ce qu’on appelle l’inactivation X. Les mâles n’ont qu’un X, donc ils n’ont pas besoin d’inactivation X, et ils utilisent leur chromosome X unique dans chaque cellule.

Cela signifie qu’une femelle avec BPAN aurait des cellules dans lesquelles le gène WDR45 avec la mutation est « éteint » et d’autres cellules dans lesquelles la copie de travail du gène est « éteinte ». Ce processus est aléatoire et varie d’une cellule à l’autre. Certaines femmes présentant un BPAN peuvent présenter des symptômes plus légers parce qu’elles ont plus de cellules où la mutation WDR45 a été « désactivée » (inactivée). Par contre, les mâles n’ont qu’un seul chromosome X. Si leur seule copie du gène WDR45 présente une mutation, celle-ci sera toujours activée et ils présenteront des symptômes BPAN. C’est pourquoi la plupart des mâles atteints de BPAN sont probablement à l’origine d’une fausse couche en début de grossesse ou présentent des symptômes plus graves que les femmes en cas de naissance.

Mosaïcisme

Dans de rares cas, les hommes et les femmes atteints de BPAN ont un niveau relativement élevé de fonction, ou maladie bénigne ou maladie légère. Ces individus peuvent avoir deux types de cellules dans leur corps : certaines avec une mutation WDR45 et d’autres sans. Cela se produit lorsqu’un spermatozoïde et un ovule normaux se réunissent au moment de la conception, mais lorsque les cellules commencent à se diviser, une mutation se produit dans le gène WDR45. Avoir deux populations de cellules comme celle-ci s’appelle « mosaïcisme ». Le rapport des cellules avec ou sans mutation dépend du stade de développement et de la division cellulaire à laquelle la mutation s’est produite.

Les parents d’enfants atteints de BPAN peuvent également présenter des mosaïques sans présenter eux-mêmes des symptômes de BPAN. Certains parents peuvent avoir des mosaïques dans tout leur corps, ce qui peut être démontré par des tests sanguins ou cutanés. D’autres ont un type très spécifique appelé mosaïque gonadique, où nous croyons que seulement une partie des spermatozoïdes ou des ovules ont un changement génétique, mais nous ne pouvons le trouver ailleurs dans le corps. On se méfie de la mosaïque ou de la mosaïque gonadique lorsqu’un couple en bonne santé a plus d’un enfant atteint de BPAN, ce qui a été signalé à plusieurs reprises dans la littérature. Maintenant que nous avons passé en revue les chromosomes sexuels, l’inactivation X et le concept de mosaïcisme, il est plus facile de comprendre comment un enfant peut naître avec BPAN :

– Le plus souvent, il s’agit d’un nouveau changement SEULEMENT chez l’enfant atteint de BPAN. Le gène WDR45 peut avoir été modifié dans le sperme ou l’ovule, ou il peut s’être produit pendant ou peu après la conception. En règle générale, ils sont les seuls membres de la famille à avoir un BPAN. Il est important de tester les deux parents pour être aussi sûr que possible que la mutation génétique est nouvelle.

  • Rarement, un couple a plus d’un enfant avec BPAN. Lorsque cela se produit, on suppose que le changement dans le WDR45 a été hérité soit de la mère, soit du père. L’un ou l’autre parent peut avoir des mosaïques gonadiques ou des mosaïques dans d’autres tissus. Il est même possible que la mère ait une mutation WDR45 dans TOUTES ses cellules, mais l’inactivation X a désactivé cette copie du gène, et cela n’a pas affecté sa santé. Parfois, nous pouvons prouver en testant des échantillons de sang parental qu’un des parents est atteint de mosaïcisme ou une copie du gène muté WDR45, ce qui nous aide à comprendre la chance d’avoir un autre enfant avec BPAN.

Grossesses futures

Enfin, parce que la génétique de BPAN est compliquée, il y a des recommandations à considérer après avoir eu un enfant atteint :

– Les deux parents d’un enfant avec BPAN doivent toujours être testés. Dans la grande majorité des cas, ce test sera négatif. Bien que les tests ne permettent pas de détecter tous les cas de mosaïcisme, un résultat négatif est rassurant. Si une mutation est détectée chez l’un des parents, elle leur fournira des informations importantes sur eux-mêmes et éventuellement sur d’autres membres de la famille, y compris leurs autres enfants.

– Si un couple a un enfant avec BPAN et d’autres filles en bonne santé, leurs filles en bonne santé devraient être conseillées à l’âge adulte et peut-être même testées pour le changement génétique WDR45 avant d’avoir leurs propres enfants. Il s’agit d’une approche prudente qui tient compte de la possibilité qu’une sœur en santé hérite d’une mutation WDR45 qu’elle ne présente pas en raison d’une inactivation X, mais qui pourrait être transmise à ses enfants.

– Le consultation génétique peut aider à évaluer les risques dans diverses familles et à expliquer des concepts complexes comme l’inactivation de l’X et le mosaïcisme. Le test prénatal est également disponible pendant les grossesses futures pour celles qui veulent plus de réconfort.

DIAGNOSTIC ET TESTS

L’IRM du cerveau est un outil de diagnostic standard pour tous les troubles de l’NBIA.

IRM signifie imagerie par résonance magnétique. Une IRM produit une image du corps qui est créée à l’aide d’un champ magnétique et d’un ordinateur. La technologie utilisée en IRM est différente de celle d’une radiographie. L’IRM est indolore et est même considérée comme sûre pendant la grossesse. Parfois, l’IRM est pratiquée sur l’ensemble du corps, mais le plus souvent, un médecin demande une IRM d’une partie particulière du corps.

Généralement, la première indication d’un diagnostic BPAN est la preuve d’une accumulation de fer dans le cerveau lors d’une IRM cérébrale. Les IRM T1 et T2 sont nécessaires pour le diagnostic du BPAN.

Les résultats de l’IRM pour le BPAN sont les suivants :

  • – Hypointensité (obscurité) dans la substantia nigra et globus pallidus sur IRM T2Les taches foncées dans la substantia nigra et globus pallidus indiquent une accumulation de fer.
  • Le fer s’accumule plus tôt et à un degré plus élevé dans la substantia nigra

– Hyperintensité (luminosité) de la substantia nigra et des pédoncules cérébraux à l’IRM T1

  • La substantia nigra et les pédoncules cérébraux ont une bande centrale mince et sombre entourée d’un « halo » de brillance.

– Autres changements

  • Atrophie cérébrale généralisée (diminution de la taille du cerveau)
  • Légère atrophie cérébelleuse (diminution de la taille du cervelet)
  • Pédoncule cérébral aminci (structure qui relie le cerveau postérieur au cerveau antérieur)

– Une IRM effectuée au début de la progression de BPAN peut sembler normale ou ne montrer qu’une atrophie cérébrale non spécifique. Le fer peut ne pas apparaître avant le début de l’âge adulte.

Le diagnostic de BPAN est confirmé par des tests génétiques du gène WDR45 pour trouver un changement génétique. Les tests génétiques commencent par l’analyse séquentielle et, si aucun changement génétique n’est détecté, ils se poursuivent par l’analyse de délétion/duplication.

Il est rare qu’une personne présentant les signes et les symptômes de BPAN ne soit pas identifiée comme ayant un changement de gène WDR45. Cela peut se produire parce que le test génétique n’est pas parfait et comporte certaines limites. Cela ne veut pas dire que la personne n’a pas de BPAN ; cela signifie simplement que nous n’avons pas encore la technologie nécessaire pour trouver le changement génétique caché. Dans ces cas, il devient très important que les médecins expérimentés avec BPAN examinent l’IRM et les symptômes de la personne très attentivement pour être aussi sûrs que possible du diagnostic.

GESTION

Il n’existe pas de traitement standard pour le BPAN. Les patients sont pris en charge par une équipe de professionnels de la santé qui recommande des traitements en fonction des symptômes actuels.

Après le diagnostic, il est recommandé aux personnes atteintes de BPAN d’obtenir les évaluations suivantes pour déterminer l’étendue de leur maladie :

  • Examen neurologique pour la dystonie, la rigidité, la spasticité et le parkinsonisme
  • Évaluation de la marche et de la parole
  • Évaluation du développement
  • Évaluation pour la physiothérapie, l’ergothérapie et/ou l’orthophonie
  • Consultation en génétique médicale

La dystonie (contraction involontaire des muscles et spasmes) peut être débilitante et pénible pour les personnes atteintes et leurs aidants. Les thérapies de prise en charge de la dystonie varient en termes de méthode et de taux de réussite.

Les thérapies de prise en charge de la dystonie peuvent inclure :

Toxine botulique intramusculaire

  • Le Botox est injecté dans les muscles spastiques et dystoniques pour les aider à se détendre pendant un certain temps.

Artane oral (trihexyphénidyl)

Baclofène (oral ou intrathécal)

  • L’un des principaux médicaments utilisés dans le traitement de la dystonie, généralement d’abord pris par voie orale et divisé en plusieurs doses chaque jour.
  • Dans la méthode intrathécale, une pompe à baclofène implantée administre le médicament directement dans le liquide céphalorachidien.

Stimulation cérébrale profonde

  • Utilisé plus souvent et a quelques preuves de bénéfice pour certain patients
  • Il s’agit de l’implantation chirurgicale d’un plomb, d’une rallonge et d’un bloc batterie (IPG):
  • La sonde contient 4 électrodes et est implantée dans la région du globus pallidus du cerveau.
  • La rallonge relie le fil au bloc batterie (IPG)
  • Le GPI est un neurostimulateur alimenté par batterie qui est placé dans l’abdomen (ou dans certains cas sous la clavicule).

Physiothérapie et ergothérapie

Peut ou non être indiqué pour ceux qui ne présentent que de légers symptômes.

Médicaments pour gérer le parkinsonisme :

Les symptômes du parkinsonisme peuvent être traités avec les mêmes médicaments que ceux utilisés dans la maladie de Parkinson. Le traitement par des agonistes de la dopamine (comme la lévodopa) doit être initié et surveillé de près. Au début, la dose est augmentée graduellement jusqu’à ce que le patient et le médecin sentent que les symptômes sont sous contrôle. Pendant la prise de médicaments dopaminergiques, il faut surveiller régulièrement les effets neuropsychiatriques indésirables, les symptômes psychiatriques et l’aggravation du parkinsonisme. Les médicaments pour Parkinson sont souvent très bénéfiques à court terme. Cependant, cela ne dure généralement que quelques années et est souvent limité par le développement de dyskinésies (un effet secondaire courant qui crée des mouvements non désirés).

Même après qu’un diagnostic a été posé et que les traitements appropriés ont été choisis, il est recommandé de poursuivre la surveillance à long terme pour diminuer l’impact des symptômes BPAN et améliorer la qualité de vie.

La surveillance à long terme pour BPAN peut inclure :

Médicaments contre la spasticité, la dystonie et/ou le parkinsonisme

Surveillance des personnes recevant des médicaments dopaminergiques contre le parkinsonisme pour le :

  • Effets neuropsychiatriques indésirables
  • Symptômes psychiatriques
  • Aggravation du parkinsonisme

Nutrition

  • Surveillance de la taille et du poids des enfants
  • Évaluation de la déglutition et évaluations régulières du régime alimentaire
  • Assurer une nutrition adéquate

– Prévenir l’aspiration

– Placement du tube de gastrostomie (au besoin)

  • Examens de la vue de routine
  • Évaluations régulières des capacités de marche et d’élocution

PROGRESSION

Chez la plupart des individus, le retard de développement et la déficience intellectuelle apparaissent pour la première fois dans l’enfance. Une fois qu’ils atteignent l’adolescence ou le début de l’âge adulte, les patients commencent souvent à régresser et ne peuvent pas retrouver les compétences qu’ils ont perdues.

L’espérance de vie moyenne varie pour les personnes atteintes de BPAN, mais en raison de l’amélioration des soins médicaux, un plus grand nombre de personnes touchées vivent maintenant bien au-delà de l’âge moyen.

RECHERCHE

Vous pouvez actuellement vous inscrire (ou inscrire votre enfant) à une étude d’histoire naturelle de la maladie BPAN appelée BPANready, a www.nbiacure.org. Vous pouvez en apprendre davantage sur cette étude et vous inscrire.

Le but de cette étude est d’aider à mieux comprendre la progression de BPAN et d’identifier les marqueurs de la maladie qui peuvent être utilisés dans de futurs essais cliniques. Cette étude peut être réalisée entièrement à domicile et implique la saisie d’informations tous les six mois et une prise de sang une fois par an.