Aperçu des troubles de la NBIA

Qu’est-ce que la NBIA ?

La neurodégénérescence avec accumulation de fer dans le cerveau est un groupe de troubles neurologiques génétiques rares caractérisés par une accumulation anormale de fer dans les ganglions de la base.

La relation exacte entre l’accumulation de fer et les symptômes de la NBIA n’est pas entièrement comprise. Bien que nous ayons tous normalement du fer dans cette région, les personnes atteintes de NBIA ont un surplus de fer que l’on peut voir à l’IRM (imagerie par résonance magnétique). Certaines vues IRM (images pondérées T-1 et T2) montrent le fer sous forme de régions sombres dans le cerveau. Un taux élevé de fer dans le cerveau est le plus souvent observé dans la partie des ganglions de la base appelée globus pallidus. Il est également souvent vu dans une autre partie appelée la substantia nigra.

NBIA est progressive et, à l’heure actuelle, il n’y a pas de remède.

Caractéristiques des troubles

Les manifestations cliniques caractéristiques de NBIA se rapportent à la fonction musculaire du corps et présentent un trouble du mouvement progressive. Il existe plusieurs termes descriptifs pour décrire les symptômes neuromusculaires associés à toutes les formes de dystonie NBIA.dystonie décrit crampes musculaires involontaires qui peuvent forcer certaines parties du corps dans des mouvements inhabituels, et parfois douloureux, et des positions.

La choréoathétose est une affection caractérisée par des mouvements involontaires, rapides et saccadés (chorée) qui se produisent en association avec des mouvements relativement lents, sinueux et tortueux (athétose), ainsi que par une raideur des bras et des jambes due à une résistance continue à la relaxation musculaire (spasticité) et à un serrage anormal des muscles (rigidités musculaires).

La spasticité et la rigidité musculaire commencent habituellement dans les jambes et se développent plus tard dans les bras.parkinsonisme est une condition marquée par le tremblement, la lenteur, la rigidité et le mauvais équilibre. Au fur et à mesure que les personnes touchées vieillissent, elles peuvent éventuellement perdre le contrôle de leurs mouvements volontaires. Les spasmes musculaires combinés à une diminution de la masse osseuse peuvent entraîner des fractures qui ne sont pas causées par un traumatisme ou un accident.la dystonie affecte les muscles de la bouche et de la gorge, ce qui peut entraîner une mauvaise articulation et un engorgement (dysarthrie) et des difficultés de déglutition (dysphagie).

La progression de la dystonie dans ces muscles peut entraîner une perte de la parole ainsi que des morsures incontrôlables de la langue, notamment le blépharospasme et le torticolis, qui peuvent survenir en association avec la NBIA. Le blépharospasme est un état dans lequel les muscles des paupières ne fonctionnent pas correctement, entraînant un clignement excessif et la fermeture involontaire des paupières. Le torticolis est un état dans lequel il y a des contractions involontaires des muscles de la nuque entraînant des mouvements et des positions anormaux de la tête et de la nuque, la plupart des formes de NBIA impliquent des maladies oculaires.

Les problèmes les plus courants sont la dégénérescence de la rétine et l’atrophie optique. La rétine est une fine membrane qui tapisse l’arrière du globe oculaire ; elle aide l’œil à percevoir une image et à l’envoyer au cerveau. Dans l’NBIA, les signes précoces de dégénérescence rétinienne peuvent être une mauvaise vision nocturne ou une vision étroite. L’atrophie optique affecte le nerf optique, qui envoie des messages entre la rétine et le cerveau. Le nerf optique est comme un câble avec des milliers de fils électriques minuscules, chacun transportant une information visuelle au cerveau.

Lorsque le nerf est endommagé ou se brise, la vision peut devenir floue, la vision latérale ou la vision des couleurs peut être anormale, la pupille peut ne pas fonctionner correctement, ou il peut y avoir une diminution de la luminosité dans un œil par rapport à l’autre. Une perte générale de cellules et de tissus cérébraux est également fréquemment observée, ce que l’on appelle l’atrophie cérébrale et l’atrophie cérébelleuse.certaines formes de NBIA impliquent des retards de développement, principalement au niveau des habiletés motrices (mouvement). Bien que le déclin cognitif se produise dans certains types de troubles, la pensée, la perception et d’autres processus mentaux sont le plus souvent relativement épargnés.

L’évaluation intellectuelle peut être entravée par le trouble du mouvement ; par conséquent, de nouvelles méthodes d’étude de l’intelligence sont nécessaires pour déterminer s’il y a des caractéristiques cognitives en cause.l’apparition de la NBIA varie de la petite enfance à l’âge adulte. La progression peut être rapide ou lente avec de longues périodes de stabilité. Les symptômes peuvent varier considérablement d’un cas à l’autre, en partie parce que la cause génétique peut varier d’une famille à l’autre. Les facteurs qui influencent la gravité de la maladie et la vitesse de progression sont encore inconnus. Habituellement, les personnes atteintes de la NBIA développent des incapacités croissantes au cours de la maladie.

Au fur et à mesure de l’évolution de la maladie, des ajustements doivent souvent être apportés aux médicaments et autres traitements. Il faudra peut-être plusieurs essais avant de trouver la meilleure combinaison. Des appareils auxiliaires pourraient devenir nécessaires, notamment des fauteuils roulants et des appareils qui aident à la parole, et les personnes atteintes de la NBIA partagent toutes une découverte dans les cellules nerveuses qui ne peut être détectée qu’en effectuant une microscopie électronique sur un tissu nerveux obtenu par biopsie. Les cellules nerveuses ont de longues extensions, appelées axones, qui transmettent des messages d’une cellule nerveuse à l’autre. Dans la NBIA, certains axones sont gonflés par des collections de débris cellulaires qui ne devraient pas être présents. Ces gonflements sont appelés sphéroïdes, corps sphéroïdes ou sphéroïdes axonaux. Dans la plupart des formes de NBIA, les sphéroïdes ne se trouvent que dans les nerfs du cerveau et de la moelle épinière. Dans la dystrophie neuroaxonale infantile, ou INAD, on trouve aussi des sphéroïdes dans les nerfs de tout le corps et une biopsie de la peau, des muscles ou d’autres tissus peut être pratiquée pour les rechercher. Dans quelques cas de MPAN, des sphéroïdes ont également été trouvés dans les nerfs périphériques.

Histoire

Avant 2001, NBIA était appelé maladie de Hallervorden-Spatz ou syndrome. Les chercheurs ont changé le nom pour mieux refléter les caractéristiques de la maladie et pour se dissocier du nom antérieur de deux médecins nazis non éthiques qui ont identifié et étudié la maladie. toutes les formes de NBIA ont été incluses sous le nom de Hallervorden-Spatz jusqu’en 2001, lorsque le premier gène NBIA fut découvert. Ce gène est à l’origine de la forme la plus courante de neurodégénérescence associée au pantothénate kinase, ou PKAN (Pantothenate Kinase-Associated Neurodegeneration), qui, au fil des ans, a fait son apparition dans la famille des NBIA, avec plus de gènes et de troubles. En 2006, le gène PLA2G6 a été découvert et un autre trouble NBIA a été identifié, maintenant connu sous le nom de neurodégénération associée au PLA2G6, ou PLAN.

En 2011, le gène C19orf12 a été identifié comme responsable de la neurodégénérescence associée aux protéines de la membrane mitochondriale, ou MPAN. peu de temps après, en 2012, une autre maladie a été placée sous l’égide du NBIA (Beta-propeller Protein-Assisted Neurodegeneration ou BPAN).Ces quatre sous-types de NBIA sont considérés comme les plus fréquents et sont identifiables par leurs symptômes variables et les changements génétiques associés.7 autres troubles plus rares sont également sous l’égide de la NBIA, portant le total actuel à 11.tous les troubles de la NBIA ont des symptômes et des marqueurs distincts mais sont semblables en ce qu’ils ont une accumulation de fer dans une région spécifique du cerveau et sont caractérisés par un trouble du mouvement progressif.

Les personnes atteintes qui présentent les symptômes cliniques de la NBIA mais aucune confirmation génétique sont considérées comme ayant une NBIA idiopathique, ou une NBIA d’origine inconnue.

Génétique

Sur les onze formes de NBIA actuellement identifiées, toutes sauf deux sont récessive. Comme la plupart de nos gènes existent par paires (un de la mère et un du père), nous avons normalement deux copies de travail de chaque gène. Lorsqu’une copie d’un gène récessif présente un changement (mutation), la personne devrait quand même avoir une santé normale. Les maladies récessives ne surviennent que lorsque les deux parents sont porteurs de la même maladie et transmettent ensuite leurs gènes modifiés à leur enfant.

Statistiquement, il y a une chance sur quatre que deux porteurs aient un enfant atteint. Il y a deux chances sur quatre que les parents aient un enfant qui est aussi porteur, et il y a une chance sur quatre qu’ils aient un enfant qui n’a pas reçu la mutation génétique.la neuroferritinopathie est une condition dominante. Une personne atteinte de neuroferritinopathie a une copie de travail et une copie du gène qui est muté. Cette seule mutation suffit à provoquer la maladie. Il y a 50 pour cent de chances qu’une personne atteinte transmette le changement génétique à n’importe lequel de ses enfants.

On pense que la neurodégénérescence associée aux protéines de l’hélice bêta se produit de novo, ce qui signifie qu’il y a une altération d’un gène qui est nouveau chez la personne atteinte et qui n’a été hérité d’aucun des parents. Cela peut se produire dans une cellule germinale (ovule ou spermatozoïde) d’un des parents ou dans l’ovule fécondé lui-même. Dans le cas de BPAN, le gène se trouve sur le chromosome X, l’un des deux chromosomes qui déterminent le sexe.

Population affectée

NBIA affecte les hommes et les femmes en nombre égal (BPAN est plus fréquent chez les femmes). La fréquence de la NBIA dans la population générale est estimée entre une et trois personnes pour un million d’individus, ce qui fait que les troubles rares comme la NBIA sont souvent méconnus et qu’ils peuvent être sous-diagnostiqués ou mal diagnostiqués, ce qui rend difficile la détermination de l’exactitude de ces estimations.

Thérapies

Le traitement de l’AINB est orienté vers les symptômes spécifiques qui apparaissent chez chaque individu. La recherche se concentre sur une meilleure compréhension des causes sous-jacentes de l’AIINB, ce qui pourrait éventuellement révéler un traitement plus complet, qui pourrait nécessiter les efforts coordonnés d’une équipe de spécialistes. Les médecins avec lesquels la famille peut travailler comprennent le pédiatre ou l’interniste, le neurologue, le pneumologue, l’ophtalmologiste, l’orthopédiste, le gastroentérologue et le généticien clinique.

Le baclofène est l’une des formes les plus courantes de soulagement de la dystonie. Ce médicament est d’abord pris par voie orale. Une pompe à baclofène a été utilisée pour administrer automatiquement des doses régulières dans le liquide céphalorachidien. L’agent anticholinergique trihexyphénidyl (le nom commercial dans certains pays est Artane) est un deuxième médicament qui peut être pris seul ou en combinaison avec du baclofène. L’association du baclofène et de l’artane s’est avérée utile pour de nombreuses personnes atteintes de PKAN.lévodopa/carbidopa (Sinemet) a été utile pour certains patients atteints de NBIA idiopathique, mais elle ne semble pas avoir été utile pour les patients PKAN.autres médicaments relaxants pour les muscles comprennent les benzodiazépines comme le diazépam (nom commercial dans certains pays est Valium) et lorazépam (le nom commercial est Ativan). L’efficacité et la tolérabilité peuvent varier d’un patient à l’autre, et les personnes qui subissent des crises bénéficient habituellement des anticonvulsivants standard.

De plus, les approches standard de gestion de la douleur sont généralement recommandées lorsqu’il n’existe pas de traitement identifiable pour la cause sous-jacente de la douleur et que de nombreuses personnes atteintes d’AINB souffrent de constipation continue en raison d’une diminution de l’activité, du régime alimentaire et/ou des effets secondaires des médicaments. Les suppléments de fibres en vente libre et les émollients fécaux peuvent souvent améliorer l’inconfort.médicaments qui réduisent les niveaux de fer dans le corps (chélation du fer) sont à l’étude pour l’efficacité du traitement NBIA. Certaines études ont montré que le médicament différiprone est utile pour certaines personnes de l’AIINB.

L’injection de toxine botulique (Botox) dans les muscles touchés par la dystonie peut également procurer un soulagement pendant plusieurs mois à la fois. Ceci provoque une faiblesse temporaire des muscles qui ont des contractions involontaires causant de la douleur, une torsion, une posture anormale ou des changements dans la voix ou la parole de la personne. Parce que chaque muscle affecté doit être injecté, c’est plus pratique lorsqu’une personne souffre de dystonie affectant significativement une zone spécifique du corps, comme la main ou la mâchoire.

Elle est réalisée en implantant des électrodes dans le cerveau à l’aide d’un dispositif programmable (neurostimulateur) sous la peau du thorax ou de l’abdomen. Le neurostimulateur envoie des impulsions à des zones ciblées du cerveau, modifiant ainsi les schémas pathologiques de l’activité des ganglions de la base qui font bouger les muscles de façon douloureuse. Les avantages et les limites de l’un ou l’autre des traitements susmentionnés devraient être discutés en détail avec un médecin.

Les différentes formes de NBIA

PKAN, ou Pantothenic Kinase-Associated Neurodegeneration, est causée par des mutations du gène PANK2. Il s’agit de la forme la plus courante de l’AIINB, qui représente de 35 % à 50 % de la population de l’AIINB. Ce gène fournit l’instruction pour la fabrication d’une enzyme appelée pantothénate kinase.

La recherche actuelle étudie comment cette enzyme manquante endommage les cellules nerveuses du cerveau ainsi que l’accumulation caractéristique de fer.PKAN est généralement séparé en formes classique et atypique, bien que certaines personnes auront des caractéristiques qui les placent entre ces deux catégories. Les personnes atteintes d’une maladie classique présentent une progression plus rapide des symptômes. Dans la plupart des cas, la maladie atypique progresse lentement sur plusieurs années, voire des décennies. Les symptômes et les résultats physiques varient d’un cas à l’autre : les enfants atteints de PKAN manifestent généralement des problèmes de démarche vers l’âge de 3 ans et développent par la suite une dystonie progressive, une dysarthrie, une rigidité, une spasticité, une hyperréflexie et des signes extensoraux des orteils. Les personnes atteintes de PKAN tardive sont susceptibles de présenter des troubles de la parole.

La dégénérescence rétinienne est fréquente, en particulier dans le cas de la PKAN.

PLAN classique, ou PLA2G6 – la neurodégénérescence associée au PLA2G6 – qui porte le nom du gène responsable, PLA2G6.

Le groupe comprend l’INAD, ou la dystrophie neuroaxonale infantile, la NAD, ou dystrophie neuroaxonale atypique, qui débute quelques années plus tard, et une forme adulte de dystonie-parkinsonisme qui apparaît dans la deuxième à la troisième décennie chez les patients atteints de dystonie, de changements neuropsychiatriques, de ralentissement, de mauvais équilibre et de rigidité.INAD classique a une apparition précoce et rapide progression. Les personnes atteintes développent habituellement des signes et des symptômes de la maladie entre 6 mois et l’âge de 3 ans.

Les premiers signes sont souvent des retards dans le développement des compétences, comme la marche et la parole. Les enfants peuvent être mous ou avoir un faible tonus musculaire au début (hypotonie), mais cela se transforme plus tard en raideur (spasticité) avec l’âge, surtout dans les bras et les jambes.

Les maladies oculaires causées par la dégénérescence du nerf optique (atrophie optique) sont courantes et peuvent causer une mauvaise vision et, éventuellement, la cécité. NAD commence habituellement à un âge plus avancé que l’INAD, généralement pendant la petite enfance, mais il peut être aussi tard que la deuxième décennie. Il a une progression plus lente et une variété différente de problèmes de mouvement que l’INAD. Au début, les enfants peuvent présenter un retard de la parole ou des caractéristiques semblables à celles de l’autisme. Il finit par éprouver de la difficulté à bouger. Contrairement à l’INAD classique, ces individus « atypiques » sont généralement atteints de dystonie. Ils sont également plus susceptibles d’avoir des changements de comportement, comme être impulsif, ne pas être capable de prêter attention pendant de longues périodes ou devenir déprimé, ce qui peut nécessiter un traitement par un médecin.

MPAN, ou Mitochondrial-membrane Protein-Associated Neurodegeneration, est causé par le gène récessif autosomal, C19orf12. La dystonie, la spasticité, la faiblesse, l’atrophie optique et les changements neuropsychiatriques apparaissent de l’enfance au début de l’âge adulte.

BPAN, ou Beta-propeller Protein-Associated Neurodegeneration, est causée par des mutations du gène WDR45, situé sur le chromosome X.

Jusqu’à présent, toutes les personnes touchées signalées ont été des cas simples (c.-à-d. une seule occurrence dans une famille). La majorité sont des femelles, ce qui indique que les mutations sont nouvelles, ou de novo, et suggère que les mutations sont mortelles chez la plupart des mâles. Les personnes affectées ont un retard de développement global pendant l’enfance avec des gains moteurs et cognitifs lents.

Cependant, à l’adolescence ou à l’âge adulte, ils connaissent un début relativement soudain de dystonie progressive – parkinsonisme et démence.

Aceruloplasminémie, l’aceruloplasminémie a été principalement étudié au Japon, où elle se produit chez environ un adulte sur 2 millions. On ne sait pas avec certitude à quelle fréquence elle se produit dans d’autres populations. Le gène responsable est CP. Il est inhabituel par rapport à d’autres formes d’AINB parce que le fer s’accumule non seulement dans le cerveau, mais aussi dans d’autres organes, y compris le foie. Les principaux symptômes sont la dégénérescence rétinienne, le diabète et les maladies neurologiques liées à l’accumulation de fer dans les noyaux gris centraux. Les problèmes de mouvement comprennent la dystonie du visage et du cou, le blépharospasme, les tremblements et les mouvements saccadés.

FAHN, ou la neurodégénérescence associée à l’hydroxyxylase des acides gras, est causée par une mutation dans le gène FA2H. À l’heure actuelle, seules quelques familles ont été identifiées à cette forme rare d’AIINB. L’apparition de la dystonie des jambes, de la faiblesse et de la chute se produit pendant l’enfance. Les personnes atteintes souffrent également d’atrophie optique, d’atrophie cérébelleuse profonde et de modifications de la substance blanche dans le cerveau, en plus d’un taux élevé de fer dans le cerveau.

Kufor-Rakeb doit son nom au village de Jordanie où il fut décrit pour la première fois en 1994. En 2010, une mutation du gène ATP13A2 a été jugée responsable. Deux individus aux Etats-Unis ont été trouvés pour avoir cette forme de NBIA, et il y en a quelques-uns en Amérique du Sud, au Moyen-Orient, dans les pays asiatiques et un en Italie. Il a été suggéré que seule une partie des cas peut présenter une accumulation de fer, qu’elle peut se développer tard dans l’évolution de la maladie ou qu’elle ne peut être associée qu’à des mutations plus graves. Les symptômes comprennent le parkinsonisme juvénile, la démence, des mouvements oculaires anormaux et des secousses involontaires des muscles du visage et des doigts.

La neuroferritinopathie est la seule forme génétiquement dominante d’AINB identifiée à ce jour.

Elle commence généralement à l’âge adulte par une dystonie, des mouvements saccadés (chorée) et de légers changements dans la pensée (effets cognitifs). Au bout de 20 ans, elle commence habituellement à affecter le mouvement dans tous les membres et cause des difficultés à parler et ressemble à la maladie de Huntington. Bien que la prévalence soit inconnue, seulement une centaine de cas ont été trouvés et la plupart d’entre eux partagent le même changement génétique, ce qui suggère qu’ils descendent d’un ancêtre commun. Elle est causée par des mutations du gène FTL, qui représente la ferritine légère. Il s’agit de l’une des deux sous-unités protéiques qui composent la ferritine, une protéine de l’organisme qui aide à stocker et à détoxifier le fer.

Le syndrome de Woodhouse-Sakati est décrit dans 12 familles saoudiennes. Une mutation fondatrice du DCAF17 explique les cas dans la population saoudienne. Deux personnes aux États-Unis ont récemment reçu un diagnostic de ce trouble. Les personnes affectées ont un taux élevé de fer dans le cerveau et de dystonie en plus de la perte de cheveux.

CoPan, ou COASY Protein-Associated Neurodegeneration est causée par une mutation du gène COASY. À l’heure actuelle, seuls quelques cas ont été identifiés avec cette forme rare d’AIINB. À l’heure actuelle, il semble que l’apparition de la spasticité et de la dystonie des membres inférieurs soit précoce, tandis que la dystonie de la bouche et de la mâchoire apparaît plus tard dans le processus de la maladie. On observe également des problèmes d’élocution, y compris le bégaiement et la bouillie de mots, causés par la dysarthrie.

Les nouveaux gènes NBIA – récemment identifiés mais pas encore publiés, ce gène fait notre total actuel à 11 gènes NBIA. Plus d’informations seront disponibles après la publication.

Idiopathic NBIA est un type d’origine inconnue qui est soupçonné d’être génétique. Il est probable qu’il y ait encore plusieurs gènes supplémentaires, moins communs, à découvrir. Pour de nombreuses familles, la personne qui reçoit un diagnostic de NBIA est la première et la seule personne touchée ; il est donc difficile de savoir s’il existe un mode particulier d’hérédité. On pense que la plupart de ces cas sont probablement récessifs parce qu’il y a des familles avec plus d’un enfant atteint et parce que la NBIA idiopathique est plus courante dans les familles où les parents sont apparentés, comme les cousins éloignés. Il est donc plus probable qu’ils partagent un gène récessif commun. Les symptômes dans ce groupe sont plus variés parce qu’il y a probablement plusieurs causes différentes de neurodégénérescence dans ce groupe.

Comme pour les autres formes de NBIA, il existe des types de NBIA à apparition précoce et à apparition tardive ; pour plus d’information sur chacun de ces types de NBIA, veuillez consulter les rubriques distinctes dans le menu déroulant.