Aperçu des troubles de la NBIA
La neurodégénérescence avec accumulation de fer dans le cerveau est un groupe de troubles neurologiques génétiques rares caractérisés par un dépôt anormal de fer dans la partie des ganglions de la base appelée globus pallidus. On l’observe aussi souvent dans une autre partie du cerveau appelée la substantia nigra.
Les ganglions de la base sont une structure neurologique située à la base du cerveau qui contribue à la régulation des mouvements du corps.
La relation exacte entre l’accumulation de fer et les symptômes de la NBIA n’est pas entièrement comprise. Naturellement, dans cette partie du cerveau, il y a aussi du fer, mais dans le cerveau des patients atteints de ce trouble, il y a un surplus de fer qui est visible sur l’image de l’IRM (imagerie par résonance magnétique). Certaines vues d’IRM (images pondérées en T-1 et T2) montrent le fer sous forme de régions sombres dans le cerveau.
Les troubles de la NBIA peuvent se manifester à tout moment, de la petite enfance à l’âge adulte. La progression de la maladie peut être rapide ou lente, accompagnée également de longues périodes de stabilité uniformes. Les symptômes de la maladie diffèrent d’une personne à l’autre, notamment en raison de la différence génétique entre les familles. En outre, diverses modifications d’un gène (y compris une mutation génétique) peuvent entraîner la gravité ou la faiblesse de la maladie.
Les facteurs qui influencent la gravité de la maladie et le taux de progression sont encore inconnus. En général, les personnes atteintes de la NBIA développent des handicaps croissants au cours de la maladie.
Les principales manifestations cliniques de la NBIA sont la réduction de la fonction musculaire du corps et le trouble progressif du mouvement.
Il existe plusieurs termes descriptifs pour les symptômes neuro musculaires associés à toutes les formes de NBIA:
La dystonie décrit la perturbation de l’état normal des muscles qui entraîne une contraction involontaire et des crampes non musculaires pouvant contraindre certaines parties du corps à des mouvements et des positions inhabituels, et parfois douloureux. Si la dystonie touche les muscles de la bouche et de la gorge, elle peut entraîner des difficultés d’élocution (dysarthrie) qui peuvent se traduire par une perte de la parole ou une morsure incontrôlable de la langue, ainsi qu’une difficulté à avaler (dysphagie). La dystonie peut concerner les paupières. (le blépharospasme) entraînant un clignement excessif et une fermeture involontaire des paupières ou les muscles du cou (le torticolis).
La choréoathétose est une affection caractérisée par des mouvements involontaires, rapides et saccadés (chorée), associés à des mouvements relativement lents, sinueux et tordus (athétose).
En outre, il peut y avoir une raideur dans les bras et les jambes en raison d’une résistance continue à la relaxation musculaire (spasticité) et d’un resserrement anormal des muscles (rigidité musculaire). La spasticité et la rigidité musculaire commencent généralement dans les jambes et se développent ensuite dans les bras.
Spasmes
En raison de la résistance continue à la relaxation musculaire (spasticité) et en plus de la contraction anormale des muscles (rigidité musculaire), le patient peut se sentir raide dans les mains et les pieds. Les spasmes et les tensions musculaires partent généralement des jambes et se propagent dans les bras à l’étape suivante.
Parkinsonisme
Cette affection se caractérise par des tremblements, une lenteur, une rigidité et un mauvais équilibre. En vieillissant, les personnes touchées peuvent finir par perdre le contrôle de leurs mouvements volontaires. Les spasmes musculaires combinés à une diminution de la masse osseuse peuvent entraîner des fractures osseuses non causées par un traumatisme ou un accident.
Troubles de vision
Les maladies oculaires sont la caractéristique commune des troubles de la NBIA. Les problèmes les plus courants sont:
Dégénérescence de la rétine
La rétine est une fine membrane qui tapisse l’arrière du globe oculaire. Elle aide l’œil à percevoir une image et à la transmettre au cerveau. Dans le cas de la NBIA, les premiers signes de dégénérescence de la rétine peuvent être une mauvaise vision nocturne ou une vision en tunnel (le point focal de la vue). Elle peut à terme entraîner une perte importante de la vision.
Atrophie du nerf optique
Le nerf optique, qui envoie des messages entre la rétine et le cerveau s’amincit. Le nerf optique est comme un câble composé de milliers de petits fils électriques, chacun transportant des informations visuelles vers le cerveau. Lorsque le nerf optique est endommagé ou se détériore, la vision peut devenir floue, la vision latérale ou des couleurs peut être anormale, la pupille peut ne pas fonctionner correctement ou la luminosité d’un œil peut être moindre que celle de l’autre. À terme, l’atrophie du nerf optique peut entraîner la cécité.
Système nerveux central
Atrophie cérébrale et atrophie cérébelleuse
Perte générale de cellules et de tissu cérébral ou réduction de la taille du cerveau et du cervelet, notamment en induisant un déclin cognitif et des retards de développement.
Certaines formes de la NBIA impliquent des retards de développement, principalement en ce qui concerne les capacités motrices (mouvement).
Bien que le déclin cognitif se produise dans certains types de troubles, le plus souvent la pensée, la perception et d’autres processus mentaux sont relativement épargnés. Les tests intellectuels peuvent être entravés par le trouble du mouvement. Par conséquent, de nouvelles méthodes d’étude de l’intelligence sont nécessaires pour déterminer si des caractéristiques cognitives sont impliquées.
Axons Sphéroïdale
Les personnes atteintes de la NBIA ont également en commun une anomalie dans les cellules nerveuses qui ne peut être détectée qu’en effectuant une microscopie électronique sur du tissu nerveux obtenu à partir d’une biopsie. Les cellules nerveuses possèdent de longs prolongements, appelés axones, qui transmettent les messages d’une cellule nerveuse à la suivante. Dans le cas de la NBIA, certains axones sont gonflés par des collections de débris cellulaires ou de « déchets » qui ne devraient pas être là. Ces renflements sont appelés sphéroïdes, corps sphéroïdes ou axones sphéroïdales. Dans la plupart des formes de la NBIA, les sphéroïdes sont uniquement localisés dans les nerfs du cerveau et de la moelle épinière. Par conséquent, ils ne sont généralement pas détectés avant qu’une autopsie soit pratiquée sur une personne décédée.
Dans le cas de la dystrophie neuro-axonale infantile (INAD), cependant, les sphéroïdes se trouvent également dans les nerfs de tout le corps et une biopsie peut être effectuée sur la peau, les muscles ou d’autres tissus. Dans quelques cas de MPAN, des sphéroïdes ont également été trouvés dans les nerfs périphériques.
Jusqu’en 2002, toutes les formes de la NBIA étaient appelées syndrome de Hallervorden-Spatz, mais les chercheurs ont ensuite choisi un nouveau nom, afin de mieux refléter les caractéristiques de cette maladie.
En 2001, le premier gène de la maladie NBIA a été découvert par le Dr S. Hayflick et al, aux États-Unis. Ce gène est à l’origine de la neurodégénérescence associée à la pantothénate kinase ou PKAN, qui est l’une des formes les plus courantes de la NBIA. La pantothénate kinase est une enzyme impliquée dans le métabolisme du pantothénate (vitamine B5).
Au cours des 20 dernières années, d’autres gènes et troubles ont été découverts qui sont considérés comme appartenant à la NBIA.
En 2006, le gène PLA2G6 a été découvert et la neurodégénérescence associée à la PLA2G6 ou PLAN a été décrite. La dystrophie neuro-axonale infantile ou INAD, la dystrophie neuro-axonale NAD et la forme adulte de dystonie-parkinsonisme ou PLA2G6-related dystonies-parkinsonism font partie de PLAN.
En 2011, le gène C19ORF12 a été identifié par Monika Hartig et al, en Allemagne, comme étant responsable de la neurodégénérescence associée à la pronbitéine mitochondriale ou MPAN. Les mutations dans ce gène sont également responsables de deux autres maladies, la SP43 et le syndrome de Behr.
En 2012, le gène WDR45 a été identifié par P. Hogarth et al aux USA, comme étant responsable de la neurodégénérescence associée à la protéine bêta-propeller ou BPAN, le sous type le plus courant de formes de l’NBIA, actuellement.
Ces quatre cas sont connus comme étant les plus fréquents, mais il existe huit autres troubles de la NBIA plus rares, identifiables par leurs symptômes variables et les modifications génétiques associées. Ils se ressemblent en ce qu’ils présentent, une accumulation de fer (ou non) dans une zone spécifique du cerveau et se caractérisent par un trouble progressif du mouvement. Les chercheurs s’attendent à ce que ce nombre continue d’augmenter à mesure que d’autres gènes sont découverts.
Les personnes affectées qui présentent les symptômes cliniques de la NBIA, mais aucune confirmation génétique, sont considérées comme souffrant d’une NBIA idiopathique, ou d’une NBIA d’origine inconnue.
Sur les dix formes de la NBIA actuellement identifiées, toutes sauf deux sont récessives. Comme la plupart de nos gènes existent par paires (l’un venant de la mère et l’autre du père), nous sommes normalement porteurs de deux copies fonctionnelles de chaque gène. Lorsqu’une copie d’un gène récessif présente un changement (mutation), la personne devrait quand même avoir une santé normale. Cette personne est appelée un « porteur ».
Les maladies récessives ne se produisent que lorsque les deux parents sont porteurs de la même maladie et transmettent leurs gènes modifiés à leur enfant. Statistiquement, il y a une chance sur quatre que deux porteurs aient un enfant atteint. Il y a deux chances sur quatre que les parents aient un enfant qui soit également porteur, et une chance sur quatre qu’ils aient un enfant qui n’ait pas reçu la mutation génétique.
La neuroferritinopathie est une maladie dominante. Une personne atteinte de neuroferritinopathie possède une copie fonctionnelle et une copie du gène qui a muté. La mutation sur l’une des copies du gène suffit à provoquer la maladie, à savoir l’accumulation anormale de fer dans le tissu nerveux. Il y a 50 % de chances qu’une personne atteinte transmette la mutation génétique à l’un de ses enfants. La plupart des personnes atteintes ont un parent qui est également atteint.
On pense que la neurodégénérescence associée à la protéine de bêta-propeller (BPAN) se produit de novo, c’est-à-dire qu’il y a une altération d’un gène qui est nouvelle chez la personne atteinte et qui n’a pas été héritée de l’un de ses parents. Cela peut se produire dans une cellule germinale (ovule ou spermatozoïde) de l’un des parents ou dans l’ovule fécondé lui-même. Dans le cas du BPAN, le gène se trouve sur le chromosome X, l’un des deux chromosomes qui déterminent le sexe.
La NBIA affecte les hommes et les femmes en nombre égal, sauf le BPAN qui se manifeste plus fréquemment chez les femmes. La fréquence de la NBIA dans la population générale est estimée entre 1 et 3 personnes pour 1 million d’individus.
Comme les troubles rares comme la NBIA passent souvent inaperçus, ceux-ci peuvent ne pas être diagnostiqués ou être mal diagnostiqués, ce qui rend difficile la détermination de l’exactitude de ces estimations.
Il n’existe actuellement aucun traitement standard pour la NBIA et la maladie est traitée en fonction des symptômes spécifiques qui se manifestent chez chaque personne.
Le traitement de cette maladie nécessite les efforts coordonnés d’une équipe de spécialistes. Les médecins que la famille du patient peut consulter comprennent un pédiatre ou un spécialiste en médecine interne, un neurologue, un pneumologue, un ophtalmologue, un orthopédiste, un gastro-entérologue et un généticien clinique. L’approche en équipe des soins de soutien comprend également la physiothérapie, la physiologie de l’exercice, l’ergothérapie et l’orthophonie. En outre, de nombreuses familles peuvent bénéficier d’un conseil génétique.
Une meilleure compréhension des principales causes de la maladie peut éventuellement conduire à un traitement plus efficace.
Traitement de la dystonie
Mouvements involontaires et contraction musculaire prolongée qui entraînent des mouvements de rotation, des tremblements et une posture anormale. Ces mouvements peuvent concerner l’ensemble du corps ou une seule zone. Tempête de dystonie grave, mouvements intenses et tension musculaire anormale persistante due à une dystonie existante ou récurrente, qui peut durer des heures ou des jours, et anxiété mentale et physique grave.
Les traitements disponibles sont les suivants :
Baclofène
Par voie orale ou par injection dans le liquide intrathécal, c’est l’un des traitements médicamenteux les plus compatibles avec la dystonie. Ce médicament est d’abord pris par voie orale. Il est également possible d’utiliser une pompe contenant ce médicament, qui verse automatiquement une quantité fixe de médicament dans le liquide céphalorachidien. Cette pompe est une option pour les personnes atteintes de la maladie de NBIA, qui peut être utilisée pour évaluer la possibilité d’une réponse positive du patient à son utilisation.
Anticholinergiques
Composés oraux, tels que le trihexyphénidyl ou l’artan
Un médicament stimulant les nerfs appelé trihexyphénidyl (dans certains pays sous le nom de marque Artane) est le deuxième médicament que le patient peut prendre seul ou en association avec le baclofène. L’association du baclofène et de l’Artane s’est avérée bénéfique pour de nombreuses personnes atteintes de PKAN.
Carbidopa / Levodopa,
Sous le nom de marque Sinemet, elle s’est avérée efficace chez certains patients atteints d’une NBIA idiopathique. Cependant, elle ne semble pas avoir d’effet sur les patients atteints de PKAN.
Benzodiazépines
Telles que le clonazépam, le lorazépam et le diazépam (dans certains pays sous le nom de marque Valium Lorazépam ou Ativan) sont d’autres médicaments qui détendent les muscles.
L’efficacité et la tolérance de ces médicaments varient d’un patient à l’autre.
Botox
Injection intramusculaire de toxine botulique.
Une injection intramusculaire de ce médicament dans les muscles affectés par la dystonie peut également apporter un soulagement pendant plusieurs mois. Ce médicament entraîne une faiblesse temporaire des muscles qui ont des contractions involontaires provoquant des douleurs, des torsions, une posture anormale ou des changements dans la voix ou la parole de la personne. Étant donné que chaque muscle affecté doit être injecté, ce traitement est plus pratique lorsqu’une personne souffre d’une dystonie affectant de manière significative une zone spécifique du corps, comme la main ou la mâchoire.
La chirurgie de stimulation profonde du cerveau (DBS)
Qui a remplacé la palidotomie et la talatomie, qui étaient pratiquées par le passé. Cette opération consiste à placer des électrodes dans le cerveau et un stimulateur nerveux programmable ou neurostimulateur sous la peau de la poitrine ou de l’abdomen. Le stimulateur nerveux envoie des impulsions électriques (impulsions) à des zones spécifiques du cerveau, modifiant les schémas anormaux d’activité dans les ganglions de la base qui provoquent les mouvements douloureux. Cette méthode a donné de bons résultats dans plusieurs cas de personnes atteintes de NBIA. Cependant, l’utilité de cette méthode à long terme n’est pas claire.
Médicament abaissant le taux de fer
chélateur du fer, ou agent absorbant le fer
Récemment, une étude clinique a été menée avec un médicament appelé Deferiprone sur des patients atteints de PKAN, afin de déterminer son efficacité sur ces derniers. Il s’est avéré efficace pour réduire le taux de fer dans le cerveau et ralentir la progression de la maladie. Il est désormais recommandé pour la NBIA et d’autres troubles neurodégénératifs associés à une accumulation de fer dans le cerveau.
Anticonvulsives
Tels que la carbamazépine et la gabapentine et d’autres anticonvulsivants standard pour les patients souffrant de crises d’épilepsie.
Suppléments de fibres
De nombreuses personnes atteintes de NBIA souffrent de constipation en raison d’une activité réduite, d’un régime alimentaire et/ou des effets secondaires d’un traitement médicamenteux continu. La prise de suppléments de fibres et d’émollients fécaux en vente libre réduit l’inconfort de ces personnes.
Gestion de la douleur
La prise en charge de la douleur peut être très difficile pour les patients atteints de NBIA. Au fur et à mesure que la maladie progresse, de nombreux patients peuvent connaître une période de dystonie anormalement sévère qui dure plusieurs jours ou semaines. En particulier pendant cette période, il est très important de rechercher la cause de la douleur, qui peut être un saignement gastro-intestinal occulte, une infection des voies urinaires ou une fracture osseuse latente. La combinaison de l’ostéopénie (pré ostéoporose) chez la personne immobile et de la pression excessive exercée sur les os longs en raison d’un effort musculaire anormal fait que les personnes atteintes de la NBIA présentent un risque élevé de fractures osseuses, sans cause évidente ni accident.
Si des analgésiques puissants sont nécessaires aux patients atteints de la NBIA pour faire face à la douleur, ils peuvent avoir d’autres effets/effets secondaires qui peuvent être réduits par une prise en charge active et continue. D’autres causes de tensions musculaires anormales peuvent être le stress, la maladie elle-même et la puberté.
En outre, les approches standards de gestion de la douleur sont généralement recommandées dans les cas où il n’existe pas de traitement spécifique pour la cause sous-jacente de la douleur.
Utilisation d’appareils fonctionnels
Il est nécessaire d’utiliser des appareils fonctionnels tels que des fauteuils roulants et des outils qui aident la personne à parler.
Les avantages et les limites de l’un ou plusieurs des traitements ci-dessus doivent être discutés en détail avec un médecin.
PKAN
Neurodégénérescence associée à la panthotenate-kinase
Est causée par des mutations du gène PANK2. Il s’agit de la forme la plus courante de la NBIA, qui représente 35 % de la population touchée par la NBIA. Ce gène fournit les instructions pour la fabrication d’une enzyme appelée pantothénate kinase. Les recherches actuelles portent sur la manière dont l’absence de cette enzyme entraîne des lésions des cellules nerveuses du cerveau ainsi que l’accumulation caractéristique de fer.
PKAN est généralement divisée en PKAN classique et PKAN atypique, bien que certaines personnes présentent des caractéristiques qui les placent entre ces deux catégories.
PKAN classique
Les enfants présentent généralement une progression plus rapide des symptômes dans la plupart des cas, manifestent des problèmes de démarche vers l’âge de 3 ans et développent plus tard des troubles neuromusculaires progressifs, une dystonie, une dysarthrie, une rigidité, une spasticité, une hyperréflexie et des signes d’extension des orteils (signe extra pyramidal) et des crampes.
La dégénérescence rétinienne est fréquente, en particulier dans le cas du PKAN classique.
PKAN atypique
Dans la plupart des cas, l’apparition est plus tardive, souvent après l’âge de 10 ans et dans les trois premières décennies de la vie. L’âge moyen d’apparition des symptômes est de 13 ans. La maladie progresse lentement sur plusieurs années, voire plusieurs décennies. L’incapacité de marcher survient généralement 15 à 40 ans après l’apparition des symptômes. Les symptômes varient d’un cas à l’autre et sont plus légers que ceux de la PKAN classique. Les difficultés d’élocution et les symptômes psychiatriques sont plus fréquents dans la PKAN atypique.
Neurodégénérescence associée à la PLA2G6 ou PLAN
Est causée par la mutation du gène PLA2G6. Elle comprend INAD (Dystrophie neuroaxonale infantile), NAD (la dystrophie neuroaxonale), qui débute quelques années plus tard et la dystonie-parkinsonisme liée au gène PLA2G6, qui se manifeste entre la deuxième et la troisième décennie chez des patients présentant une dystonie, des changements neuropsychiatriques, une lenteur, un mauvais équilibre et une rigidité.
INAD
Les premiers signes de l’INAD classique sont une apparition précoce et une progression rapide. Les symptômes de la maladie apparaissent généralement entre 6 mois et 3 ans. Les premiers signes sont souvent des retards du développement, comme marcher et parler. Les enfants peuvent être mous ou avoir un faible tonus musculaire au début (hypotonie), ce qui entraîne plus tard des crampes musculaires ou une spasticité, en particulier dans les bras et les jambes, à mesure qu’ils grandissent.
Les troubles de la vision causés par la dégénérescence du nerf optique (atrophie optique) sont fréquents et peuvent entraîner une mauvaise vue, voire la cécité.
L’INAD est diagnostiqué à partir de l’âge de six mois jusqu’à la petite enfance.
NAD
Elle se manifeste à un âge plus avancé que l’INAD, généralement pendant la petite enfance, bien qu’elle puisse également apparaître dans la deuxième décennie de la vie. Sa progression est plus lente et les troubles du mouvement sont différents de ceux de l’INAD. Au début, les enfants peuvent présenter un retard de langage ou des caractéristiques similaires à l’autisme. Par la suite, des difficultés de mouvement apparaissent. Contrairement à l’INAD, les personnes atteintes de NAD souffrent généralement de dystonie. Elles présentent également des changements de comportement, tels qu’un comportement impulsif (changements rapides de comportement), une incapacité à se concentrer sur un problème pendant une longue période ou une dépression nécessitant un traitement médical.
Contrairement à l’INAD, les patients atteints de NAD présentent généralement des troubles neuromusculaires.
Dystonie-parkinsonisme lié à PLA2G6
Les symptômes apparaissent à différents âges, de l’enfance aux deuxième et troisième décennies de la vie. La plupart des personnes au début de l’âge adulte présentent des troubles de la marche ou du développement neuropsychologique.
À la fin de l’adolescence et au début de la vingtaine, les patients présentent une dystonie, plus fréquente dans les membres, mais qui peut aussi être un tremblement ou une secousse au repos, une raideur qui peut s’accompagner d’un déclin cognitif rapide.
MPAN
Neurodégénérescence associée à une protéine membranaire mitochondriale.
Elle est causée par la mutation du gène C19orf12. Le MPAN est l’une des formes les plus courantes de NBIA et ses symptômes cliniques sont différents des autres types. Le schéma héréditaire est souvent récessif, sauf dans de très rares cas où il est dominant. Des mutations du gène C19orf12 ont également été signalées dans deux autres maladies, comme la paraplégie spastique héréditaire HSP43 et le syndrome de Behr, qui étaient auparavant considérées comme des troubles distincts, et qui pourraient être incluses dans le spectre du MPAN.
On pense que ce gène joue un rôle dans le métabolisme des acides gras.
Les symptômes apparaissent dans l’enfance, à l’âge moyen de 4-6 ans, jusqu’au début de l’âge adulte, avec un changement de la démarche, une atrophie optique, puis une spasticité progressive (contraction musculaire excessive), une dystonie, une réaction excessive des tendons, des changements neuropsychiatriques et, chez la plupart des patients, un déclin cognitif.
BPAN
La neurodégénérescence associée à la protéine bêta-propeller est causée par des mutations dans le gène WDR45, situé sur le chromosome X.
À ce jour, toutes les personnes touchées qui ont été signalées sont des cas uniques (une seule occurrence dans une famille), ce qui indique que les mutations sont nouvelles, ou de novo. La majorité d’entre elles sont des femmes, ce qui implique que les mutations chez la plupart des hommes sont létales.
Les personnes atteintes présentent un retard de développement global pendant l’enfance, avec des gains moteurs et cognitifs lents. La plupart des enfants sont décrits comme maladroits avec une démarche ataxique – des mouvements instables et titubants pendant la marche. Cependant, à l’adolescence ou à l’âge adulte, les patients commencent souvent à régresser et ne peuvent pas récupérer les compétences qu’ils ont perdues. Ils souffrent d’une apparition relativement soudaine de troubles neuromusculaires progressifs, de dystonie-parkinsonisme et de démence. En général, les individus sont en bonne santé, mais ils peuvent présenter d’autres problèmes. Les crises d’épilepsie sont fréquentes, tout comme les troubles du sommeil.
Ce trouble est désormais détecté actuellement dès l’âge de six mois.
FAHN
La neurodégénérescence associée à l’hydroxylase des acides gras, est causée par une mutation du gène FA2H.
À l’heure actuelle, seules quelques familles ont été identifiées avec cette forme rare de FAHN. Cependant, deux autres maladies neurologiques, la leucodystrophie et la paraplégie spastique héréditaire HSP35, qui étaient auparavant considérées comme des troubles distincts, sont désormais incluses dans le spectre de la FAHN.
L’apparition est dans l’enfance commence avec une caractéristique de trouble neuromusculaire dans le pied et la jambe, la dystonie, la faiblesse et la chute. Les personnes affectées ont également une atrophie optique, une atrophie cérébelleuse profonde et des changements de la substance blanche dans le cerveau, en plus d’un fer cérébral élevé.
Acéruloplasminémie
Est causé par la mutation du gène CP produisant la céruloplasmine. Ce trouble diffère des autres sous-types de la NBIA, car le fer ne s’accumule pas seulement dans le cerveau, mais aussi dans d’autres organes viscéraux comme le foie.
Ce trouble apparaît entre 25 et 60 ans et les principaux symptômes sont la dégénérescence rétinienne, le diabète et les troubles neurologiques liés à l’accumulation de fer dans les ganglions de la base. Les problèmes moteurs comprennent les tremblements et les mouvements saccadés, la dystonie du visage et du cou et le blépharospasme des paupières. Les problèmes psychiatriques apparaissant chez les patients incluent la dépression et le dysfonctionnement cognitif chez les individus de plus de 50 ans.
Kufor-Rakeb
Cette maladie très rare connue sous le nom de Parkinson 9 a été décrite pour la première fois en 1994 dans deux villages voisins de Jordanie nommés Kufor et Rakeb. Le gène altéré responsable ATP13A2, appelé PARK9, a été identifié en 2010. Les symptômes comprennent le parkinsonisme juvénile, la démence, des mouvements oculaires anormaux et des secousses involontaires des muscles du visage et des doigts.
Cette maladie se caractérise par un parkinsonisme de l’adolescent, un déclin cognitif, des mouvements anormaux oculaires et des muscles non volontaires du visage et des doigts. Il a été signalé que seule une partie des cas peut présenter une accumulation de fer, ce qui peut se développer tardivement dans l’évolution de la maladie, ou qu’elle peut être associée uniquement à des mutations plus graves.
Actuellement, peu de familles ont reçu un diagnostic de ce trouble aux États-Unis, en Italie, en Amérique du Sud, au Moyen-Orient et en Asie.
Neuroferritinopathie
Ce trouble, qui est la seule forme génétiquement dominante de la NBIA identifiée à ce jour, est causé par une mutation du gène FTL. Ce gène code pour l’unité légère de la protéine ferritine (composée de deux unités légère et lourde). La ferritine est responsable du stockage du fer et de sa libération dans les cellules du corps. La neurofritinopathie est un type d’atteinte neuronale qui se caractérise par des symptômes similaires à ceux de la maladie de Huntington, associés à une chorée ou une dystopie de l’adulte et à des changements cognitifs (mentaux).
Elle se manifeste à l’âge adulte par des symptômes affectant le mouvement ; elle touche généralement un ou deux membres du corps (mains, pieds), puis évolue vers tous les membres en 5 à 10 ans et peut toucher tout le corps en 20 ans ; elle entraîne des difficultés d’élocution et de motricité.
Avec le temps, le déclin mental, les problèmes comportementaux et psychologiques des personnes atteintes de neurofritinopathie deviennent des problèmes importants.
Bien que la prévalence soit inconnue, une centaine de cas seulement ont été signalés et la plupart d’entre eux présentent la même modification génétique, ce qui suggère qu’ils descendent d’un ancêtre commun.
Les personnes atteintes ont des IRM qui diffèrent de celles des autres patients atteints de NBIA.
Woodhouse-Sakati
Ce trouble est causé par une modification du gène DCAF17 et se caractérise par des symptômes neurologiques et endocriniens. Les premiers signes du syndrome de Woodhouse-Sakati sont généralement observés chez les personnes âgées de 10 à 20 ans. Les personnes touchées ont un fer cérébral élevé et une dystonie en plus de la perte de cheveux, du diabète, de la perte auditive, du dysfonctionnement gonadique et du retard mental.
Il a été décrit chez des patients du Moyen-Orient, d’Europe, d’Afrique du Nord, d’Inde et du Pakistan. Une première mutation fondatrice a été rapportée chez des patients du Moyen-Orient.
CoPAN
La neurodégénérescence associée aux protéines COASY, causée par une mutation du gène COASY a été découverte en 2013. Ce gène contient un code protéique appelé Coenzyme-A Synthase. À l’heure actuelle, seuls quelques cas ont été identifiés avec cette forme rare de NBIA.
Ce trouble commence dans l’enfance. À l’heure actuelle, il semble que le début survienne généralement dans l’enfance et que la spasticité et la dystonie des membres inférieurs soient précoces, ainsi une accumulation de fer et de calcium (calcification) dans le Globus pallidus, tandis que la dystonie de la bouche et de la mâchoire apparaît plus tard dans le processus de la maladie. Des problèmes d’élocution sont également observés, y compris le bégaiement et la confusion des mots, causés par la dysarthrie. Les informations sur le CoPAN peuvent changer au fur et à mesure que les individus sont identifiés.
MEPAN
La neurodégénérescence associée à la protéine mitochondriale Enoyl CoA réductase est causée par les mutations récessives du gène MECR. Cette enzyme, du nom exacte la trans-2-énoyl CoA-réductase mitochondriale, joue un rôle essentiel dans la production d’acides gras mitochondriaux.
Bien que le MEPAN ne semble pas impliquer l’accumulation de fer dans le cerveau, les symptômes et les zones affectées du cerveau sont cohérents avec la NBIA. Pour cette raison, l’équipe NBIAcure à l’origine de la découverte du gène continue de s’intéresser à cette maladie «de type NBIA».
L’apparition se situe dans la petite enfance et se caractérise par une atrophie optique et un trouble du mouvement progressif se présentant généralement entre les âges de 1 et 6,5 ans. Le trouble du mouvement est principalement une dystonie qui peut être accompagnée de chorée et / ou d’ataxie. La fluidité et l’intelligibilité de la parole sont progressivement altérées en raison de la dysarthrie. L’intellect est souvent – mais pas toujours – préservé. L’atrophie optique se développe généralement entre 4 et 12 ans et se manifeste par une diminution de l’acuité visuelle, qui peut inclure la cécité fonctionnelle à l’âge adulte.
En raison du nombre limité d’individus diagnostiqués et du fait que près de la moitié d’entre eux ont été diagnostiqués rétrospectivement à l’âge adulte, l’histoire naturelle de la progression de la maladie et d’autres aspects du phénotype n’ont pas encore été complètement définis.
MEPAN est plus fréquent chez les personnes d’origine juive ashkénaze. Cependant, des personnes d’autres ethnies sont également décrites.
NBIA idiopathique
La cause des cas de NBIA idiopatique reste inconnue et est soupçonnée d’être génétique. Il est probable qu’il reste encore plusieurs gènes NBIA supplémentaires, moins courants.
Les symptômes de ce groupe sont plus variés, car il existe probablement plusieurs causes différentes de neurodégénérescence dans ce groupe. Comme pour les autres formes de NBIA, il existe à la fois des types d’apparition précoce et d’apparition tardive.
Dans de nombreuses familles, la personne diagnostiquée avec le NBIA est la première et la seule personne touchée. Il est donc difficile de savoir s’il existe un modèle spécifique d’héritage. La plupart de ces cas sont probablement hérités de manière récessive parce qu’il y a des familles avec plus d’un enfant atteint et parce que la NBIA idiopathique est plus fréquente dans les familles où les parents sont apparentés, comme les cousins éloignés. Cela rend plus probable qu’ils partagent un gène récessif commun.
Environ 30% des cas de NBIA restent idiopathiques, malgré le nombre croissant de gènes responsables qui ont été identifiés. Avec l’utilisation croissante du séquençage de l’exome entier (Whole Exome Sequencing ou WES), davantage de cas non détectés de NBIA seront identifiés.
Ces nouvelles découvertes par le biais de WES continuent de contribuer à «l’expansion du phénotype» dans les diverses formes de NBIA.
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Friedrich Bauer Institut of Neurology, Munich, Germany